174571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-2, 3, 4, 4a, 5, 9b,- hexahidro-1H-pirido(4, 3-b) indol-származékok előállítására
13 174571 14 Hasonlóan állítjuk elő a megfelelő savkloridok vagy egyéb acilezőszerek felhasználásával az alábbi vegyületeket: (1) (±)-transz-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-2--[(4-metil-biciklo[2.2.2]okt-2-en-l -il)-metil]-5-fenil-lH-pirido[4,3-b]indol-hidroklorid, op.: 254 °C (bomlás), (3) (±)-transz-2-[(2,3-dimetil-cikloprop-2-en-l -il)-metil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-5-fenil-lH-pirido[4,3-b]indol-hidroklorid, op.: 141 °C (bomlás). Ha az utóbbi vegyületet 5%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénnel redukáljuk, (±)-transz-2-[(cisz-2,3-dimetil-ciklopropil)-metil]- 2,3,4,4a, 5,9b -hexahidro-5-fenil-l H-pirido[4,3-b]indolt kapunk. 6. példa (±)-Transz-2-( 1 -adamantil-metil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-5- -fenil-1 H-pirido[4,3-b]indol 5 g (0,02 mól) (±)-transz-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-5- fenil-lH-pirido[4,3-b]indol és 15 ml (10 g, 0,10 mól) trietilamin 100 ml kloroformmal készített oldatába keverés közben 4 g (0,02 mól) 1 -adamantánkarbonilklorid 40 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük. Az oldatot 45 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és vízzel kétszer mossuk. A vizes fázist vízmentes káliumkarbonát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott olajos maradékot hexánnal eldörzsöljük. 7,52 g nyers amid-vegyületet kapunk, op.: 211-213 °C. 4,1 g (0,01 mól) így kapott amid-vegyület 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés közben, nitrogénatmoszférában 25 ml 1 mólos tetrahidrofurános bórhidrid-oldatba csepegtetjük. Az elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd jéggel hütjük, és óvatosan 25 ml tömény sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyet ezután további 3 órán át forraljuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Voluminózus fehér csapadék válik ki. Az elegyet 25 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a lúgos elegyhez a képződött só feloldásához szükséges mennyiségű vizet adunk. Átlátszó, kétfázisú rendszert kapunk. A felső fázist szárazra pároljuk, és az alsó (vizes) fázist kloroformmal extraháljuk. A kapott kloroformos extraktumot a bepárlási maradékhoz adjuk, majd az elegyet vízzel mossuk, vízmentes káliumkarbonát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 ml etanolból átkristályosítjuk. 2,7 g (±)-transz-2-(l-adamantil-metil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro- 5-fenil-l H-pirido[4,3-b]indolt kapunk, op.: 117—119 °C. Gázkromatográfiás elemzés alapján a termék 99,9%-osnál nagyobb tisztaságú. 7. példa 58,5 g (0,234 mól) (le) általános képletű racemát (X = H, Y = H) 600 ml etanollal készült forró oldatához hozzáadjuk 95 g (0,234 mól) (±)-di-p-toluil-borostyánkősav 600 ml etanollal készült ugyancsak forró oldatát. Csaknem azonnal csapadék kiválást észlelünk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd kiszűrjük a kristályos sót. Az így kapott 40,7 g anyagot éterben szuszpendáljuk és 10%-os nátriumhidroxid-oldat feleslegével erőteljesen keverjük. A szilárd anyagok kioldódása után az éteres réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes káliumkarbonát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószert vákuumban lepárolva olajos anyagot kapunk, melyet kis mennyiségű etanolban felveszünk, jéggel hűtünk és kapargatással a kristályosodást megindítjuk. Az elkülönült kristályos racém vegyületet kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva olajos anyagot kapunk, amelyet vízmentes éterben feloldunk és levegőn szárítunk. 21,1 g jobbra-forgató sót kapunk, [a]^5 =+50,8° (c=l,4, víz). Néhány órás állás után a (+)-di-p-toluil-tartarát-só anyalúgjaiból további szilárd anyag válik ki. Az anyagot kiszűrjük (48,7 g) és pontosan a fentieknek megfelelően dolgozzuk fel. 17,9 g balra-forgató vegyületet kapunk. [a]p5 = —49,6° (c= 1,3, víz). Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiái aktivitását az alábbi kísérletekkel vizsgáljuk. Analgetikus hatás vizsgálata Fenilkinol-wri thing (PQW) (az eredményeket mg/kg p.o., egér értékekben közöljük): Legalább 10—10 egérből álló állatcsoportokat használunk fel. Az állatoknak meghatározott mennyiségű vizsgálandó vegyületet adunk be, majd 30 perc elteltével az állatoknak intraperitoneális úton 2,5 mg/kg fenil-p-benzokinont adunk. A vizsgálandó vegyületeket orálisan adagoljuk, minden vegyületet legalább két dózisban vizsgálunk. A kísérlet során vonaglásnak tekintjük az állatok kinyújtózását, összegömbölyödését, a hátsó láb görcsös megfeszítését és a hasi rész összehúzódását. Az Illatokat 30 percig tartjuk megfigyelés alatt, ezalatt megszámláljuk a kezelt, illetve a kontroll-csoportba tartozó állatok vonaglását. Azt a dózist tekintjük ED50 értéknek, amely a vonaglások számát a kontroli-csoportban meghatározott értékhez viszonyítva legalább 50%-kal csökkenti. Az eredményeket az 1. táblázatban közöljük. Megjegyezzük, hogy a PQW-tesztet széles körben alkalmazzák az emberek kezelésére szánt analgetikumok — elsősorban a narkotikus hatással nem rendelkező anyagok — aktivitásának értékelésére. Nyugtató hatás vizsgálata Lokomotoros aktivitás csökkenése (az eredményeket mg/kg p.o., egér értékekben közöljük): 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
