174571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-2, 3, 4, 4a, 5, 9b,- hexahidro-1H-pirido(4, 3-b) indol-származékok előállítására
15 174571 16 Ezt a hatást szubjektív úton mérjük, úgy, hogy megfigyeljük a kísérleti ketrecből kiemelt és egy asztal lapjára helyezett állatok viselkedését. A kezeletlen állatok azonnal aktívan reagálnak az új környezetre, míg a depresszáns vegyülettel kezelt állatok az új környezet iránt egyre csökkenő érdeklődést tanúsítanak. A kísérletet végző személy által keltett, aktív mozgást kiváltó ingert -1-től -4-ig terjedő számskálával jellemezzük, ahol az —1-es érték azt jelzi, hogy az állat enyhe inger (a test könnyed érintése) hatására aktív mozgásba kezd, míg a -4-es érték azt jelzi, hogy az állat fájdalmat keltő ingerre (a farokvég megnyomására) sem reagál vagy csak kismértékben reagál. Minimális hatásos dózisnak (MED) azt a hatóanyagmennyiséget tekintjük, amely már látható lokomotoros aktivitáscsökkenést (legalább -1-es értéknek megfelelő csökkenést) vált ki. 3-3 egérből álló csoportok tagjainak orálisan, 0,5-ös logaritmikus egységenként csökkenő dózisban (300, 100, 30 ... stb. mg/kg) addig adunk vizsgálandó vegyületet, amíg a viselkedést befolyásoló hatás meg nem szűnik. A lokomotoros aktivitás csökkenése azt jelzi, hogy az adott vegyidet általános központi idegrendszeri depresszív hatást fejt ki. Major trankvilláns hatás vizsgálata Feltételes menekülési reflex (CAR) vizsgálata patkányon (az eredményeket mg/kg p.o., patkány egységekben közöljük). Patkányokat arra tanítunk be, hogy egy fény- és hangjelenség kíséretében kiváltott áramütés elkerülése érdekében egy mélyedésből a peremre ugorjának ki. Az állatokat a hatóanyag beadásától számított 1, 2, illetve 4 óra elteltével vizsgáljuk. A hatóanyagokat 3 vagy 4 különböző dózisban adagoljuk, dózis-szintenként 4-8 állatot vizsgálunk. EDS0-értéknek azt a dózist tekintjük, amely az állatok feltételes menekülési reflexét 50%-ban gátolja. A feltételes menekülési reflex nem-toxikus dózisban gátló vegyületek embereken major trankvilláns (antipszichotikus) hatást fejtenek ki. Minor trankvilláns hatás vizsgálata Ezt a hatást patkányokon végzett konfliktus-kísérlettel (Conf.) vizsgáljuk. Az eredményeket mg/kg p.o., patkány értékekben közöljük. Éhező patkányokat arra tanítunk be, hogy élelemszerzés céljából az egyik ketrecből a másikba menjenek át. A betanítást a kísérlet első napján végezzük, az állatokat háromszor hozzuk hasonló helyzetbe. Ezután az első napon az állatokat rövid időn (1—2 órán) át saját ketrecükben hagyjuk táplálkozni, majd a patkányoktól legalább 18 órára megvonjuk a táplálékot. A kísérlet második napján a patkányokat egyszer a második ketrecben táplálékhoz juttatjuk, majd 1/2-1 óra múlva az álatokat ismét táplálékhoz engedjük jutni, ekkor azonban az állatokra a második ketrecbe való áthaladás és táplálkozás után áramütést gyakorolunk. Ezután 6-8 állatból álló csoportok tagjainak orálisan beadjuk a hatóanyagot (illetve kontroll-állatok esetén az oldószert), majd 1 vagy 2 óra múlva megismételjük a legutóbbi kísérletet. Az emberen minor trankvilláns (szorongásgátló) hatást kifejtő vegyületek, például a diazepám és a meprobamát a fenti kísérletben csökkentik az állatok félelemérzetét, azaz az említett hatóanyagokkal kezelt állatok átmennek a második ketrecbe és táplálkoznak, annak ellenére, hogy az előző kísérletben az állatokat azonos helyzetben áramütés érte. Ez a hatás dózisfüggő, az MED-érték annak a minimális dózisnak felel meg, ahol a szorongásgátló hatás már észlelhető. A csak oldószerrel kezelt állatok a fenti kísérletben határozott félelem-reakciót mutattak, azaz az állatok mozgékonysága csökkent, és az állatok nem próbáltak táplálékot szerezni. Izomernyesztő hatás vizsgálata Etonitazén-antagonista (EA) hatás vizsgálata Az etonitazén nagy narkotikus hatással rendelkező vegyület. Az etonitazén-antagonista hatás vizsgálata során azt vizsgáljuk, hogy az új vegyület képes-e a narkotikummal kiváltott fokozott izomtónus antagonizálására. A vizsgálandó hatóanyagot orális úton egereknek adjuk be, majd 1 óra elteltével az állatoknak szubkután injekció formájában 20mcg/kg etonitazént adunk. Az etonitazén beadása után 30 perccel Straub-módszerrel megvizsgáljuk az állatok farkának merevségét, és ugyanakkor tapintással meghatározzuk a hasizmok tónusát. Az eredményeket a kontroli-csoportban észlelt értékekkel hasonlítjuk össze. Az izomernyesztő hatású vegyületek (például a klórpromazin és a diazepám) ebben a kísérletben a dózistól függő mértékben csökkentik az izmok tónusát, illetve a farok merevségét. Vérnyomáscsökkentő (hypo) hatás vizsgálata A vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását éber patkányokon vizsgáljuk. A patkányok vérnyomását a farok-artériába helyezett kanül segítségével mérjük, és feljegyezzük a jelentős vérnyomáscsökkentő hatást kiváltó orális dózisokat. Adrenerg blokkoló (AB) hatás vizsgálata A vérnyomás folyamatos regisztrálása céljából kutyák femorális artériájába kanült helyezünk. A hatóanyagot intravénás úton, a femorális vénába helyezett kanülön keresztül adjuk be, és feljegyezzük a különböző dózisok esetén észlelt, az epinefrin és/vagy a norepinefrin presszor-hatását blokkoló aktivitást. A fenti kísérletek eredményeit az 1. táblázatban közöljük, összehasonlításként megadjuk a klórpromazin (major trankvilláns), a diazepám (minor trankvilláns), a kodein-foszfát és az aszpirin (fájdalomcsillapító) beadásakor észlelt értékeket is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
