174571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-2, 3, 4, 4a, 5, 9b,- hexahidro-1H-pirido(4, 3-b) indol-származékok előállítására
3 174571 4 •csoport, ciklobutil-metíl-csoport, ciklopentil-metil-csoport, exo-7-norkaril-metil-csoport, 1-adamantil - -metil-csoport vagy 2-adamantil-metil-csoport. A legelőnyösebb hatással a következő vegyületek rendelkeznek: (1) 1 Transz-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-5-fenil-lH-pirido[4,3-b]indol. E vegyület fájdalomcsillapító és nyugtató dózisa egy nagyságrenddel tér el egymástól. (2) és (3) Transz-2-(l-adamantil-metil)-2,3,4,4a,5- -9b-hexahidro-5-fenil-lH-pirido[4,3-b]indol és transzai 2 - a d a mantil-metil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-5-fenil-lH-pirido[4,3-b]indol. E vegyületek olyan dózisban fejtenek ki minor trankvilláns (szorongásgátló) hatást, ahol szedatív hatásuk még nem jelentkezik. E vegyületek továbbá major trankvilláns (antipszichotikus) aktivitással is rendelkeznek. (4) Transz-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-2-(exo-7-norkaril-metil)-5-fenil-lH-pirido[4,3-b]indol. E vegyület csökkenti a lokomotoros aktivitást. (5) , (6), (7) és (8) Transz-2-etil-, transz-2-(ciklobutil-metil)- és transz-2-(ciklopentil-metil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-5-fenil-lH- pirido[4,3-b]indol és transz-8-bróm-5-(4-bróm-fenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-l-metil- lH-pirido[4,3-b]indol. E vegyületek major trankvilláns (antipszichotikus) aktivitással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagokkal elegyítve ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A találmány oltalmi köre e gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint az (1)—(4) reakcióvázlaton bemutatott szintézismódokkal állíthatjuk elő. A képletekben Ra jelentése benzil-, fenetil-, furfuril-, 2-tenil-, 1—5 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos cikloalkil-, 4-7 szénatomos cikloalkilmctil-, exo-7-norkaril- m e t i 1 -, ( 4-metil-biciklo[ 2,2,2 ]okt-1 -il)-metil-, 1-adamantil-metil- vagy 2-adamantil-metil-csoport, R2 jelentése azonos Ra jelentésével vagy —CO—R7 általános képletű csoportot jelent, ahol R7 jelentése fenil-, benzil-, 2-furil-, 2-tienil-, 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, exo-7-norkaril-, 4-metil-biciklo[2,2,2]okt-1 -il-, 1-adamantil- vagy 2-adamantil-csoport vagy hidrogénatom, Rb jelentése metil-csoport, etil-csoport, ciklopropilmetil- vagy benzil-csoport, R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, vinil-csoport, benzil-csoport, p-metil-benzil-csoport, p-metoxi-benzil-csoport vagy fenil-csoport, Rc jelentése - a hidrogénatom, a terc-butil-csoport és a ciklopropil-csoport kivételével - azonos R jelentésével R4 jelentése fenil-, benzil-, 2-furil-, 2-tienil-, 1 —4 szénatomos alkil-, 3-ciklohexén-l-il-, 3-6 szénatomos cikloalkii-, 2,3-dimetil-cikloprop-2-en-l-il-, exo-7-norkaril-, 4-metil-biciklo[2.2.2]okt-l-il-, 1-adamantil- vagy 2-adamantil-csoport vagy hidrogénatom, Rd jelentése benzil-, fenetil-, furfuril-, 2-tenil-, 1 -5 szénatomos alkil- (a terc-butil-csoport kivételével), 4-7 szénatomos cikloalkil-metil-, (2,3-dimetil-cikloprop-2-en-l -il)-metil-, exo-7-norkaril-metil-csoport, (4-metil-biciklo [2.2.2 ]okt-1 -il)-metil-, (3-ciklohexen-l-il)-metil-, 1-adamantil-metilvagy 2-adamantil-metil-csoport, azonban ha a reakció utolsó lépésében redukaiószerként bórhidrid/tetrahidrofurán komplexet használunk, Rd jelentése más, mint (3-ciklohexen-l-il)-metilvagy (2,3-dimetil-cikloprop-2-en-l -il)-metil-csoport, Q jelentése klóratom, brómatom, 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, R4—COO— általános képletű csoport, ahol R4 jelentése a fenti, Rs— COO- általános képletű csoport, vagy R6 O-COO- általános képletű csoport, R5 jelentése minden esetben eltér R4 jelentésétől és 1—4 szénatomos alkil-csoport lehet, azonban ha R4 hidrogénatomot jelent, R5 csak metil-csoport lehet, R6 jelentése 1 -4 szénatomos alkil-csoport, Z jelentése klóratom, brómatom, jódatom vagy —0S(0)2R® általános képletű csoport, R8 jelentése metil-, fenil- vagy p-tolil-csoport, és RCZ R90S(0)2 OR9 általános képletű vegyületet is jelenthet, ahol R9 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent. Az alábbiakban a kiindulási anyagok előállítását ismertetjük. Az (1) reakció vázlat szerinti szintézis során (II) általános képletű 5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indolokból, míg a (2)-(4) reakcióvázlat szerinti szintézisek során az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó származékokból indulunk ki. Ez utóbbi vegyületeket a szintézisek során más (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk át. A (II) általános képletű vegyületeket 4-piperidonok vagy l-szubsztituált-4-piperidonok és 1,1-difenil-hidrazinok savkatalizált kondenzációjával állíthatjuk elő. Az eljárást a 2 786 059 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, valamint a Chem. Bér. 87, 463 (1954) szakcikk ismerteti. Amennyiben szubsztituálatlan 4-piperidonból indultunk ki, a kapott terméket a kondenzáció után ismert módon alkilezzük vagy acilezzük. A reakcióban felhasznált 1,1-difenil-hidrazin kereskedelemben kapható, ismert vegyület. A szubsztituált 1,1-difenil-hidrazinokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 1,1-diaril-aminokat dimetilformamidos közegben, körülbelül 10°C-on nátriumnitrittel és sósavval reagáltatjuk, majd a kapott N-nitrózó-difenilamin-vegyület tetrahidrofurános oldatát lítium-alumínium-hidrid vízmentes éterrel készített szuszpenziójához adjuk, és a reakcióelegyet körülbelül 1,5 órán át nitrogénatmoszférában 25-35 °C-on tartjuk. Ez az eljárás hasonló a 3457 271 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban ismertetett, N-amino-iminodibenzíl előállítására alkalmas módszerrel. Egy további módszer szerint az N-nitrózó-difenilamin-származékokat közvetlenül kondenzálhatjuk a szubsztituált 4-piperidonokkal. A reakciót fém-cink, jégecet és etanol jelenlétében végezzük, és az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
