174571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-2, 3, 4, 4a, 5, 9b,- hexahidro-1H-pirido(4, 3-b) indol-származékok előállítására
5 174571 6 elegyet néhány órán át 20-25 °C-on tartjuk. Ezután a folyadékfázist elválasztjuk a szilárd fázistól, és 50-80 °C-on egy erős savval kezeljük. A szubsztituált difenilaminokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő szubsztituált anilin-vegyületeket réz katalizátor jelenlétében szubsztituált halogénbenzolokkal kondenzáljuk (Ullman-szintézis), vagy szubsztituált acetanüideket szubsztituált halogénbenzolokkal kondenzáltunk, majd az acetil-csoportot hidrolitikusan lehasítjuk (Goldberg-szintézis), vagy a megfelelő N,0-difenil-benzimidátokat Chapman-átrendeződésnek vetjük alá, és a kapott N,N-difenil-benzamidok benzoil-csoportját hidrolitikusan lehasítjuk. Az Ullman-szintézist és a Chapman-átrendeződést az „Organic Reactions” című szakkönyv [kiadó: John Wiley and Sons, New York, (1956)] 14. kötete ismerteti. Az N-szubsztituált-4-piperidonokat — az 1-ciklopropil-4-piperidon és az 1-terc-butil-4-piperidon kivételével — úgy állíthatjuk elő, hogy 4-piperidont alkilezünk, vagy a 4-piperidon etilénacetálját acilezzük, illetve redukáljuk, és a kapott terméket ismert módon hidrolizáljuk. Az 1-ciklopropil-l-piperidont a következőképpen állíthatjuk elő: 28,5 g ciklopropilamin és 100 g etilakrilát elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyből dietil-3,3’-(ciklopropilimino)-dipropionátot (fp.: 122—124 °C 0,8 Hgmm-en) desztillálunk le. 21,3 g így kapott diészter 30 ml benzollal készített oldatát 8,0 g nátriumhidrid 150 ml benzol és 5 ml etanol elegyével készített, hűtött szuszpenziójába csepegtetjük. Hamarosan exoterm reakció indul be, a reakcióelegyet a reakció kezdeti szakaszában időnként hűteni kell. A hőfejlődés megszűnése után a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át gőzfürdőn melegítjük, majd lehűtjük, és 20 g ecetsav és 13,5 g víz elegyével elbontjuk. A szilárd anyagokat kiszűrjük, a benzolos oldatot vizes hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 3 napon át hűtőszekrényben tároljuk, majd hexánnal eldörzsöljük. Kristályos 1 -ciÍdopropü-4-oxo-3-piperidinkarbonsav-etilésztert kapunk. 17,8 g így kapott észter 90 ml 6 n sósavoldattal készített elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a kapott oldatot szárazra pároljuk. A szilárd maradékot forró izopropanollal eldörzsöljük. 209—210°C-on olvadó 1-ciklopropil-l-piperidon-hidrokloridot kapunk. Az l-terc-butil-4-piperidont az Izvest. Akad. Nauk. SSSR Otdel. Hűm. Nauk. 1961 szakcikkben [Chem. Abstr. 55, 27310 d (1961)] ismertetett módszerrel állíthatjuk elő. Az (1) reakció vázlat szerinti redukciót a következőképpen hajtjuk végre: A (II) általános képletű vegyületeket rendszerint tetrahidrofurános közegben, 4-5-szörös fölöslegben vett bórhidrid-tetrahidrofurán (BH3/THF) komplex jelenlétében redukáljuk. A reakciót 0 °C és a tetrahidrofurán forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Egyes esetekben, amikor magasabb hőmérséklet alkalmazására van szükség, a tetrahidrofurán-oldószert magasabb forráspontú éterrel, például dietilénglikol-dimetiléterrel vagy dioxánnal hígíthatjuk, vagy ilyen oldószerrel cserélhetjük. A reakció hőmérséklete általában nem haladhatja meg a 110°C-t. A redukció lezajlása során az elegyet például körülbelül 4-10 mólos sósavoldattal megsavanyítjuk, körülbelül 100 °C-Ta melegítjük, majd lehűlni hagyjuk és lúggal semlegesítjük. A BH3/THF komplexszel végrehajtott redukció és az azt követő savas kezelés következtében olyan vegyületek képződnek, amelyekben a 4a és 9b helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz viszonyítva transz-konfigurációban helyezkednek el. Ezt a tényt a (+)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-2-metil-5-fenil-lH- pirido[4,3-b]indol-metojodid röntgenkrisztallográfiás vizsgálatának eredményei igazolják. A (2) reakcióvázlaton feltüntetett szintézist a következőképpen hajthatjuk végre: Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket - azaz az (le) általános képletű vegyületeket - nem állíthatjuk elő úgy, hogy a megfelelő tetrahidro-vegyületet BH3ITHF komplexszel redukáljuk, majd az elegyet savval kezeljük. Ebben az esetben a tetrahidro-vegyületet még akkor is változatlan állapotban kapjuk vissza, ha a redukciót dietilénglikol-dimetiléteres közegben végezzük. Az (le) általános képletű vegyületeket tehát az (Ib) általános képletű vegyületekből kell előállítanunk. A (2) reakcióvázlaton feltüntetett szintézis során az (Ib) általános képletű vegyületeket első lépésben valamely C1COOR3 általános képletű klórhangyasavészterrel reagáltatjuk. A reakciót közömbös szerves oldószerben, például benzolban, toluolban vagy dioxánban, 20-110°C-on, előnyösen 90-110 °C-on hajtjuk végre. A reakcióban képződő kvaterner ammóniumsót nem különítjük el, hanem a reakció továbbvezetésével (III) általános képletű vegyületté alakítjuk. Ezt a közbenső terméket kívánt esetben elkülöníthetjük, az intermedier elkülönítésére azonban nincs feltétlenül szükség. A (III) általános képletű közbenső termék hidrolízisét 0-10% vizet és kálium-, nátrium-, lítium- vagy kalcium-hidroxidot tartalmazó 1-5 szénatomos alkanolban, 65-140 °C-on hajthatjuk végre, a hidrolízist azonban vizes ásványi savban (például sósavban vagy ecetsavban), 20—110°C-on is végezhetjük. Az R3 helyén álló benzil- vagy szubsztituált benzil-csoportot hidrogenolízissel hasíthatjuk le, ezt a reakciót 30-60 °C-on, 1-3 atmoszféra hidrogénnyomáson, platina, palládium vagy Raney-nikkel katalizátor jelenlétében végezhetjük. A (3) reakcióvázlaton feltüntetett alkilezést a következőképpen hajthatjuk végre: Az (1) reakció vázlat szerinti, BH3/THF komplexszel végrehajtott redukció során nemcsak a (II) általános képletű vegyület indol-gyűrűjébe zárt kettős kötés, hanem az R csoport redukálható 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
