174568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-dialkil-amino-alkil-N-(2-indalil)-anilin kvaterner ammóniumsók előállítására

5

174568

6

sóját halogén-alkil-aminnal kezeljük, mimellett a halogén-alkil-amin primer vagy szekunder amin lehet. Az ilyen kondenzációs reakciók termékei N-amino-alkil-N-(2-indanil)anilinek illetve N-alkil-amino-alkil-N-(2-indanil)anilinek. Ezeket az aminokat azután ismert alkilező eljárások alkalmazásával tovább alkilezve kapjuk meg a kívánt N-dialkil-amino-alkil-N-(2-Lidanil)-anilineket.

A találmány szerinti eljárásban jól alkalmazható további kiindulási vegyületek az N-halogén-alkil-N-(2-indanil)-anilinek. Ezeket a vegyületeket valamely 2-indanil-anilin sójának, például nátriumsójának, valamely 1,2-dihalogén-etánnal vagy 1,3-dihalogén-propánnal lefolytatott reakciójával állíthatjuk elő. E reakciókat előnyösen szerves oldószeres közegben, így például benzolban vagy diklór-metánban és előnyösen 100 °C alatti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek ismert N-dialkil-amino-alkil- N-(2-indanil)-anilinek kvaterner ammóniumsói. Az új vegyületek értékes helyi érzéstelenítőszerek, különösen értékesek azonban melegvérű állatok szív ritmuszavarainak kezelésében. Habár általában a találmány szerinti új vegyületek hatáserőssége lényegében megegyezik az eredeti N-dialkil-amino-alkil-N-(2-indanil)anilin vegyületekével, az új kvaternersók olyan kifejezett és váratlanul meglepő előnyökkel rendelkeznek, amelyek alapján azok igen értékes gyógyászati hatóanyagokként alkal- 5 mázhatok. Ezen előnyök közül különösen jelentősnek tekinthető, hogy a kvaternersók az eredeti aminokéval összehasonlítva, hosszabb hatástartamot mutatnak.

10 Ez a különbség jól látható az 1. sz. táblázat adataiból, amelyek dietil-3[N-(2-indanil)anilino]propil-amin (tercier amin) és dietil-metil-3[N-(2-indanil)anilino]propil-ammónium-metán-szulfát (kvaternersó) hatását mutatják korcs kutyákon, amelyeken 15 megfelelő Ouabaine adagokkal szív ritmuszavarokat váltottunk ki. A táblázatban a „helyreállító dózis” a tesztelt vegyület azon mennyisége, amely elegendő ahhoz, hogy az arrhytmiát normális szinusz ritmussá alakítsa vissza. Amikor az elektrokardiog- 20 ram jelzése szerint elértük a normális szinusz ritmust, a tesztelt vegyületből újabb, az előbbivel megegyező dózist adtunk. Az „összes dózis” ezen adagok összegét jelenti. A „helyreállítási idő” az a percekben kifejezett idő, amely alatt a normális 25 szinusz ritmus fennmaradt. Az l.sz. táblázat adataiból jól látható, hogy a kvaterner só hatása erőteljesebb, hatástartama pedig hosszabb az eredeti tercier aminénál.

1. sz. táblázat

Ouabaine adag üg/kg

Helyreállítási dózis mg/kg

összes dózis mg/kg

Helyreállítási idő percekben

Tercier amin

70

0,8

1,6

49

Kvaterner só

70

0,6

1,2

>120

1. példa szerinti vegyület

50

1,2

2,4

>90

3. példa szerinti vegyület

60

1,6

3,2

120 +

55

2,0

4,0

100 +

4. példa szerinti vegyület

60

2,4

4,8

120 +

80

2,4

4,8

130 +

A kvaterner ammóniumsók ennél is fontosabb előnye alkalmazásuk nagyobb biztonsága. A korcs kutyákon végrehajtott in vivo tesztek azt mutatták, hogy az akut miokardiális infarktus eseteiben a kvaterner sók biztonságosabban alkalmazhatók mint az eredeti amin vegyületek. A 2. sz. táblázatban a dietil-3-[N-(2-indanil)anilino]propil-amin és a dietil-metil-3[N-(2-indanil)anilino]-propil-ammónium-metán-szulfát hatását mutatjuk be kísérletesen előidézett akut szívizom elhalás okozta hirtelen halál esetében. A kísérleteket mindkét nemhez tartozó es pentobarbitállal érzéstelenített korcs kutyákon végeztük. A nyitott qiellkasú kutyákat mesterségesen lélegeztettük a ^kísérlet alatt. A bal leszálló

koszorúsverőeret a ramus circumflexus alatt kb. 1—5 mm-nyire hurokkal elzártuk. 13 kutyának 5 perccel az ér elzárása előtt intravénásán adtuk be 55 a tercier amin adagot. A másik 13 kutyának ugyancsak 5 perccel az ér elzárása előtt hasonlóképpen intravénásán ugyanilyen adag kvaterner ammóniumsót adtunk. Az ér elzárva tartása alatt a tercier aminnal kezelt kutyák 77%-a átlagban 60 4 percnél rövidebb idő alatt múlt ki kamra-fibrilláció következtében, míg a kvaterner ammóniumsóval kezelt kutyák csupán 54%-a kapott fibrillációt és pusztult el, és ezek is átlagosan csupán kb. 13 perc múltán.

65

3