174568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-dialkil-amino-alkil-N-(2-indalil)-anilin kvaterner ammóniumsók előállítására
3 174568 4 amelyek a 2-amino-indánok ezen'ismert helyettesített amino-alkil-származékainak új kvaterner ammóniumsói és kiváló antiarrhytmiás hatásúak. A találmány további célkitűzése aminok olyan kvaterner ammóniumsóinak előállítása, amelyek jobb tulajdonságokkal rendelkeznek, mint maguk az eredeti aminok, így például hosszabb a hatástartamuk, kisebbek a központi idegrendszerre gyakorolt mellékhatásaik, eltérő oldékonysági és más egyéb olyan tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek a leírás későbbi részeiből tűnnek majd ki. A találmány eszerint az 1 általános képletü új vegyületek előállítására vonatkozik, amely általános képletben az R, és R2 egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomszámú alkil- vagy 2-5 szénatomszámú alkenilcsoport és X valamely gyógyászatiig elfogadható anion. 1—4 szénatomszámú alkilcsoportok lehetnek például a metil-, etil-, n-propil-, izopropil- és az izobutilcsoport. A 2-5 szénatomszámú alkenilcsoportok egyaránt lehetnek egyenes és elágazó láncú alkenilcsoportok, így például etenil-, 2-propenil-, 1-butenil-, 3-butenil-, 1-pentenil-, 2-metih2-butenil-, 3-pentenil- vagy 1,1 -dimetil-2-propenil-csoport. Az ammonium végcsoport nitrogénatomjához kapcsolódó X anion szervetlen vagy szerves anion lehet. Az anion természete nem döntő tényező, a keletkezett kvaterner sónak azonban gyógyászatiig elfogadhatónak és a melegvérű állatokra lényegében nem-toxikusnak kell lennie. A gyógyászatiig elfogadható sók képzésére alkalmas anionok a szakmában jól ismertek. Ide tartozik például a klorid, bromid, jodid, acetát, hidroxid, laktát, szulfát és a nitrát. Alkalmas anionok lehetnek például az alkil-szulfátok, valamint az alkil- és arilszulfonátok, mint például a metánszulfát, metánszulfonát és a benzolszulfonát. Az alábbi vegyületek szemléltetően mutatják be a találmány szerinti eljárással előállítható kvaterner ammóniumsókat: Dietil-metil-3[N-(2-indanil)anilino]propil-ammónium-jodid, Allii-met il-propil-3 [ N-( 2-indanil)anilino jpropil-ammónium-bromid, Allii-etil-propil-3[N-(2-indanil)anilino]propü--ammónium-etilszulfonát, Dietil-3-butenil-3[N-(2-indanil)anilino]propil-ammónium-jodid, Trietil-3[N'-(2-indanil)anilino]propil-ammónium-klorid, Dietil-metil-3[N-(2-indanil)anilinoJpropil--ammónium-metánszulfát. Az 1 általános képletű új kvaterner ammóniumsókat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet, melyben Rí és R2 jelentése megegyezik a korábban már meghatározottal, kvaternerizálunk. A kvaternerizálást egy sor alkilezőszer segítségével végrehajthatjuk, így pl. alkil-halogenidekkel, alkenil-halogenidekkel, alkil-szulfát okkal és alkilaril-szulfonátokkal. Az előnyösen alkalmazható alkilezőszerek jellegzetes példái közé tartoznak a metil-jodid, etil-bromid, n-propil-jodid, allil-bromid, 4-hexeníl-jodid, izopropil-jodid, szek-butil-bromíd, met il-szulfát, etil-szulfát, butil-szulfát és a metil-p-toluolszulfonát. A kvaternerizálást előnyösen nem reakcióképes szerves oldószeres közegben hajtjuk végre, az adott oldószer megválasztásának kérdése azonban nem döntő tényező. Általában alkalmas oldószerek pl. a benzol, aceton, metil-etil-keton, dietil-éter, dipropil-éter, metil-alkohol, etil-alkohol és izopropil-alkohol. A reakciópartnereket előnyösen ekvimólos mennyiségekben alkalmazzuk, kívánt esetben azonban használhatjuk bármelyik reakcióösszetevőt feleslegben is. A reakciót előnyösen kb. 100 °C alatti hőmérsékleten folytatjuk le, és az általában kb. 2 és kb. 20 óra alatt válik teljessé. A kvaternersók jellegzetesen szilárd, kristályos vegyületek, amelyek a reakciókeverékből szűréssel különíthetők el. A sók kívánt esetben átkristályosítással tisztíthatok tovább, pl. olyan oldószerekből, mint az etil-alkohol, víz vagy etil-acetát. A találmány szerinti eljárásban a kvaterner ammóniumsók előállításához alkalmazott kiindulási anyagokat önmagukban ismert, általánosan alkalmazott módszerekkel állítjuk elő. Előnyös kiindulási vegyületek az N-dialkil-amino-alkil-N(2-indanil)anilinek, amelyeket rendszerint a 910 907 lajstromszámú kanadai szabadalmi leírásban ismertetett eljárás alapján állítunk elő. Ezen eljárás értelmében oly módon járnak el, hogy valamilyen 2-indanil-anilint bázis jelenlétében halogén-alkil-dialkil-aminnal kezelve állítják elő a megfelelő N-dialkil-amino-alkil-N(2-indanil)-anilint. Az eljáráshoz szükséges 2-indanil-anilineket általában úgy állítják elő, hogy valamely 2-indanil-metánszulfonátot valamilyen anilinnel kondenzáltatva kapják meg a 2-indanil-anilint. A 2-indanil-metánszulfonátot Sam és munkatársai a J. Pharm. Science, Vol. 53, No. 11 (1964), 1367. lapján ismertetett módszerével állítják elő. A 2-índanil-anílin és a halogén-alkil-dialkil-amin reakcióját előnyösen szerves oldószerben, így például benzolban, előnyösen a visszafolyás hőmérsékletén folytatjuk le. A 2-indanil-anilin sójává történő átalakításához bázist, így például nátrium-amidot használunk, amely azután a halogén kiszorítása közben reagál a halogén-alkil-dialkil-aminnal. A 910 907 lajstromszámú kanadai szabadalmi leírás szerint a 2-indanil-anilinek sóit klór-alkil-dialkil-aminokkal kezelik. Nyilvánvaló azonban, hogy halogén-alkil-dialkíl-aminok általában — ahol a halogén 85-nél kisebb atomsúlyú halogénatomot, előnyösen klóratomot vagy brómatomot jelent — alkalmazhatók. Egy másik eljárás változat a találmány szerinti eljárásban alkalmazható kiindulási vegyületek előállítására abban áll, hogy valamely 2-indanil-anilin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
