174564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-azetidinil-csoportot tartalmazó tri és tetraciklusos származékok előállítására
9 174564 10 Ezenkívül, hasonló módon, a következő vegyületekből kiindulva: l-/5-(5H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-3- -meziloxi-azetidin, op. 96-98 °C, l-/6-(l,la,6,10b-tetrahidro-dibenzo[a,e]-ciklopropán[c]cikloheptenil)/-3- -meziloxi-azetidin, op. 187-189 °C, 1-/11 -(6,1 l-dihidro-dibenzo[b,e]oxepinil)/-3-meziloxi-azetidin, op. 110-112 °C, 1-/1 l-(2-klór-6,l l-dihidro-dibenzo[b,e]oxepinil)/-3-meziloxi-azetidin, op. 107-110 °C, 1-/1 l-(9-klór-6,l l-dihidro-dibenzo[b,e]oxepinil)/-3-meziloxi-azetidin, 1-/11 -(2-trifluormetil-6,11 -dihidro-dibenzo[b,e]oxepinil)/-3-meziloxi-azetidin, 1-/1 l-(9-trifluormetil-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepinil)/-3-meziloxi-azetidin, 1-/1 l-(2-metoxi-6,l l-dihidro-dibenzo[b,e]oxepinil)/-3 -meziloxi-azetidin, olaj, 1-/1 l-(9-metoxi-6,l l-dihidro-dibenzo[b,e]oxepinil)/-3-meziloxi azetidin, 1-/1 l-(2-metilszulfonil-6,l 1-dihidro-dibenzo[b,e]oxepinil)/-3-meziloxi-azetidin, 1-/1 l-(9-metilszulfonil-6,l 1-dihidro-dibenzo[b,e]oxepinil)/-3-meziloxi-azetidin, a következő vegyületeket állítjuk elő: l-/5-(5H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-3- -metilamino-azetidint, op. 156-159 °C, 1 -/6-( 1,1 a,6,1 Ob-tetrahidro-dibenzo[a,e]-ciklopropánjc]cikloheptenil)/-3- -metilamino-azetidint, op. 98-100 °C, 1-/11-(6,1 l-dihidro-dibenzo[b,e]oxepinil)/-3-metilamino-azetidint, op. 61—64 °C, 1-/11 -(6,1 l-dihidro-dibenzo[b,e]oxepinil)/-3- -dimetilamino-azetidin-hidrokloridot, op. 121-124 °C, 1-/1 l-(2-klór-6,l 1-dihidro-dibenzo[b,e]oxepinil)/-3-metilamino-azetidint, 1-/1 l-(9-klór-6,l l-dihidro-dibenzo[b,e]oxepinil)/-3-metilamino-azetidint, 1-/1 l-(2-trifluormetil-6,l 1-dihidro-dibenzo[b,e]oxepinil)/-3-metilamino-azetidint, 1-/1 l-(9-trifluormetil-6,l 1-dihidro-dibenzo[b,e]oxepinil)/-3-metilamino-azetidint, 1-/1 l-(2-metoxi-6,l 1-dihidro-dibenzo[b,e]oxepinil)/-3-metilamino-azetidint, olaj, 1-/1 l-(2-metilszulfonil-6,l 1-dihidro-dibenzo[b,e]oxepinil)/-3-metilamino-azetidint, 1-/1 l-(9-metilszulfonil-6,l 1-dihidro-dibenzo[b,e]oxepinil)/-3-metilamino-azetidint. Az l-/5-{10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,dJcikloheptenil)/-3-meziloxi-azetidint, amelyet kiindulási anyagként használunk az l-/5-(10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cíkloheptenil)/-3-metilamino-azetidin előállításánál, a következő módon állítjuk elő: 89 g dibenzoszuberon-oximot, amelyet a J. Med. Chem. 6, 255 (1963) folyóiratban ismertetett módon állítunk elő, négy óra hosszat visszafolyatás közben forralunk 140,5 g 85%-os cinkporral, 16 g ammóniumacetáttal, 400 ml 99/í-os etanollal és 1950 ml tömény ammóniumhidroxiddal együtt. Szűrés után a szilárd terméket 50%-os nátriumhidroxid-oldattal alaposan mossuk, etiléterrel extraháljuk, nátriumszulfáton szárítjuk a kivonatot és szárazra pároljuk. Ily módon 65 g 5-amino-10,1 l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptént kapunk, amelyet ciklohexánból átkristályosítunk. Op. 89-91 °C. 32 g 5-amino-10,l l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén, 12 ml epiklórhidrin és 180 ml metanol oldatát először három napig állni hagyjuk egy 500 ml-es edényben, utána pedig három napig visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. Ily módon olajat kapunk, amelyet 250 ml acetonban felveszünk, amelyből szilárd termék válik ki, hűtésre pedig 15,3 g l-/5-(10,ll-dihidro-5H-díbenzo[a,d]cikloheptenil)/-3-azetidinol-h idroklorid kristályosodik ki, amelynek az olvadáspontja 158—161 °C. A visszamaradó acetonos oldatot szárazra pároljuk, a maradékot 80 ml metanollal felvesszük és éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük, majd ismét szárazra pároljuk. A keletkező olajat ismét felvesszük 150 ml acetonban, így a fenti vegyület hidrokloridjának újabb 6,5 g-ját kapjuk. A hidrokloridot 250 ml 25%-os nátriumhidroxid és 300 ml etiléter elegyével rázzuk, az étert eltávolítjuk és utána a vizes fázist etiléterrel kétszer extraháljuk. A kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, ily módon l-/5-(10,l l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-3-azetidinolt kapunk 15,2 g mennyiségben. Op. 121-127 °C. 14g l-/5-(10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-3-azetidinolt feloldunk 104 ml vízmentes piridinben. Az oldathoz keverés közben —20 °C-on cseppenként hozzáadunk 6,12 ml metánszulfokloridot és a keverést egy óra hosszat folytatjuk -20 °C-on. Az oldatot éjszakán át állni hagyjuk 0 °C-on, utána 1000 ml jeges vízbe öntjük. A kicsapódott terméket szűréssel elkülönítjük, izopropiléterből kikristályosítjuk kis mennyiségű benzol hozzáadása mellett és így 12,1 g l-/5-(10,l l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-3-meziloxi-azetidint kapunk. Op. 102-104 °C. Más, kiindulási anyagokként használható vegyületeket az itt leírt módon állíthatunk elő. 2. példa 5,3 g l-/5-(10,l l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-3-metil-3-azetidinol, 3,5 g káliumcianid és 6 ml tömény kénsav 30 ml diizopropiléterrel készített elegyét keverés közben 2 óra hosszat 40 °C-on melegítjük. Az elegyet ezután jég-víz-keverékbe öntjük, etiléterrel extraháljuk, először nátriumhid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
