174564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-azetidinil-csoportot tartalmazó tri és tetraciklusos származékok előállítására
11 174564 12 rogénkarbonát-oldattal, utána pedig "vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 4,1 g olajat kapunk, amelyet vízmentes tetrahidrofuránban 1 g lítiumalumíniumhidriddel szobahőmérsékleten redukálunk. Az oldathoz cseppenként 1 ml vizet, 1 ml 15%-os nátriumhidroxidot, majd 3 ml vizet adunk. Az elegyet fél óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük, utána szüljük, etiléterrel alaposan mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, így 1 -/5-(l 0,1 1-dihidro-5 H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-3-metil-3-aminometil-azetidint kapunk 1,7 g mennyiségben. Op. 91-93 °C. Ugyanezt a vegyületet meziloxi-származékból kiindulva is előállíthatjuk az 1. példában leírt módon. A kiindulási anyagként használt l-/5-(10,l 1-dihidro-5 H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-3-metil-3-azetidinolt a következő módon állítjuk elő: 14,2 g metiljodidból és 2,8 g magnéziumból előállított és 200 ml etiléterben oldott metilmagnéziumjodidhoz hozzáadunk 10 g l-[5-(10,l 1-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-azetidin-3-ont (op. 99—105 °C) állandó keverés közben, amelyet a J. Am. Chem. Soc., 94, 7586 (1972) folyóiratban leírt módon készítünk. Ezután az elegyet 200 ml telített, vizes ammóniumklorid-oldattal hígítjuk, ezt követően 2 x 200 ml etiléterrel extraháljuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, ily módon olajat kapunk, amelyet izopropiléterből kikristályosítunk és 5,6 g l-/5-(10,l 1 -dihidro-5H-dib e n z o[ a,d]ciklohept enil)/-3 -me til-3 -azetidinolt kapunk, amelynek az olvadáspontja 112—115 °C. 3. példa 1,5 g l-/5-(10,l 1-dihidro-5 H-dibenzo[a,d]cikloheptenii)/-3-meziloxi-azetidint feloldunk 15 ml morfolinban 70 °C-on és az oldatot ezen a hőmérsékleten tartjuk 12 óra hosszat. Az oldatot ezután jeges vízbe öntjük, a képződött szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és ciklohexánból átkristályosítjuk. Ily módon 1,2 g l-/5-(10,l 1 - - d i hidro-5 H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-3-(N-morfolino)-azetidint kapunk, op. U4-117°C. Hasonló módon eljárva mindazokat a származékokat előállíthatjuk, amelyeknél az szükséges, hogy folyékony aminokból vagy alacsony hőmérsékleten olvadó vagy vízoldható aminokból, így píperidinből, piperazinból, metilpiperazinból vagy hidroxietilpiperazinból, induljunk ki. 4. példa 3,43 g 1. példa szerint előállított l-/5-(10,l 1-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-3-meziloxi-azetidint feloldunk 30 ml széntetrakloridban és az oldatot keverés közben 30 °C alatt tartjuk, majd hozzáadunk 3,5 g m-klór-perbenzoesavat. Az oldatot 48 óra hosszat keveijük, utána vízbe öntjük és nátriumkarbonáttal semlegesítjük. A kapott szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, majd etilacetátból kikristályosítjuk. Ily módon 2,4 g l-/5-(10,l 1-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-3-meziloxi-azetidin-N-oxidot állítunk elő. Amennyiben ebből az N-oxid-vegyületből indulunk ki és az 1. példában leírt módon járunk el, az 1 - / 5 -( 10,1 l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-3- -metilamino-azetidin-N-oxidot kapjuk, valamint a tiszta N-oxid-vegyületekből kiindulva más, 1. példában leírt vegyület N-oxid-származékait állíthatjuk elő. 5. példa 0,74 g lítiumalumíniumhidrid 40 ml vízmentes etiléterrel készített szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 5,5 g l-/5-(10,l 1-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-3-ciano-azetidint 40 ml tetrahidrofuránban és 60 ml vízmentes etiléterben oldva. Az elegyet 10 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, utána 0,74 ml vizet, 0,74 ml 15%-os nátriumhidroxid-oldatot és végül 2,3 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet szűquk, a szűrletet etiléterrel alaposan mossuk és szárazra pároljuk, így 3,3 g olajat kapunk. Az olajat etiléterben felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és hozzáadunk 7%-os etanolos hidroklorid-oldatot, így higroszkópos anyag alakjában 3,6 g l-/5-(10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]- cikloheptenil)/-3-ami nometil-azetidin-dihidrokloridot kapunk. Op. 135-140 °C. A kiindulási anyagként használt l-/5-(10,l 1-dihidro-5H-dibenz o[a,d]cikloheptenil)/-3-ciano-azetidint a következő módon állítjuk elő: 5,1 g 1. példa szerint előállított l-/5-(10,l 1-dihi d r o - 5 H-dibenzo[a,d]cikloheptenil-3-meziloxi-azetidin 30 ml dimetilformamiddal készített oldatához hozzáadunk 2,21 g nátriumcianidot 4 ml vízben oldva. A hozzáadást cseppenként végezzük. Az elegyet 24 óra hosszat 65 °C-on állni hagyjuk, utána jeges vízbe öntjük és szüljük. A kapott 4 g mennyiségű szilárd terméket 150 ml etilacetátban oldjuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 3,8 g 1 -/5-(l0,11-dihidro-5H-dibenz o[a,d]ciklohept enil)/-3-ciano-azetidint kapunk. Op. 162-165 °C. 6. példa 5,3 g 28%-os ammóniumhidroxidot és 4,4 g 90%-os hangyasavat összekeverünk és az elegy hőmérsékletét víz eltávolítás mellett 160 °C-ra emeljük. Az elegyhez 4,8 g l-/5-(10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ci kloheptenil)/-3-karboxaldehid-azetidint adunk és a fenti hőmérsékletet 4 óra hosszat fenntartjuk. Ezt követően 40 ml 20%-os sósavat adunk az elegyhez és az egészet két óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezt követően az elegyet 20%-os nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, benzollal extraháljuk, ismételten vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és 7%-os 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
