174564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-azetidinil-csoportot tartalmazó tri és tetraciklusos származékok előállítására
7 174564 8 Az antikonvulziós hatást ugyancsak egereknél határoztuk meg a pentilénmetraZbl által kiváltott konvulzió megelőzése alapján. Pentilénmetrazolt endoperitoneálisan adagoltunk 130mg/kg mennyiségben, a vizsgálandó vegyületeket pedig orálisan adtuk be 30 perccel a görcsöt kiváltó szer beadása előtt. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nagy előnye az, hogy toxicitásuk nagyon csekély. Az antikonvulziós hatású vegyületeknél azt tapasztaltuk, hogy a pentilénmetrazol által kiváltott görcs megszüntetéséhez szükséges adagok és a központi idegrendszernél vagy a vegetatív idegrendszernél módosulásokat okozó adagok közötti különbség ismert analóg hatású gyógyszerkészítményekkel összehasonlítva nagyobb. A depresszióellenes hatással rendelkező vegyületeknél azt találtuk, hogy azonkívül, hogy kisebb a toxicitásuk a szabványos depresszióellenes hatású szerekhez viszonyítva, szívkárosító hatásuk is kisebb és nincs periferikus atropin-hatásuk. A találmány szerinti vegyületek előnyösen orálisan adhatók be. Emberekkel végzett klinikai vizsgálatok eredményei megerősítették a farmakológiái adatokat. A depresszióellenes hatás tekintetében az alkalmas mennyiség orális beadás esetén felnőtt embernél például a következő hatóanyagok esetében előnyösen 20—50 mg adagonként naponta 2—4 alkalommal: 1 -[ 5-( 10,11 -dihidro-5 H-dibenzo [a,d]cikloheptenil)/-3-metilamino-azetidin, l-/6-( 1,1 a,6,1 Ob-tetrahidro-dibenzo[a,e]ciklopropán[c]cikloheptenil)/-3-metilamino-azetidin, 1-/11 -(6,1 l-dihidro-dibenzo[b,e]oxepinil)/-3-metilamino-azetidin. Az antikonvulziós hatás esetében a megfelelő adagolási mennyiség orális beadásnál, például az 1 - / 5 -( 10,11 -dihidro-5 H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-3- - met il a mi no-azé ti din-hatóanyagnál, előnyösen 50—100 mg, naponta 3—5 alkalommal. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények hagyományos módszerekkel például kapszulák, tabletták és pilulák alakjában készíthetők el. A hatóanyagot tartalmazó gyógyszerészeti vivőanyagok vagy hígítóanyagok a talkum, zselatin, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, valamint más nem-toxikus, a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott anyagok lehetnek. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákon is bemutatjuk. 1. példa 2 g 1 -/5-( 10,11 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-3-meziloxi-azetidint feloldunk 10 ml dimetüformamid és 12 ml 35%-os metilamin elegyében. Az oldatot éjszakán át 45—50 °C-on melegítjük, utána 100 ml vízbe öntjük és 2x50 ml etilacetáttal extraháljuk. A kivonatokat nátriumszulfát felett szárítjuk, utána szárazra pároljuk és petroléterrel megszilárdítjuk, majd ,n-hexánból átkristályosítjuk. Ily módon 1,1 g l-/5-(10,ll-dihidro-5H-dibenzo [a,d]cikloheptenil)/-3-metilamino-azetidint kapunk. Op. 85-87 C. Ezt az 1,1 g mennyiségű vegyületet 20 ml éterben oldjuk és az oldathoz 7%-os etanolos sósav-oldatot adunk. Ily módon 1,1 g 1 -/5-( 10,11 -dihidro-5 H-dibenzo[a,d ]cikloheptenil)/-3- metilamino-azetidin-dihidrokloridot kapunk. Op. 210-213 °C. Hasonló módon eljárva, a következő vegyületeket állítjuk elő: 1 -/5-( 10,11 -dihidro-5 H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-3-amino-azetidin-dihidroklorid, op. 163-165 °C, l-/5-(10,l 1-dihidro-5 H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-3-dimetilamino-azetidin-dihidroklorid, op. 180-181 °C, 1 -/5-( 10,11 -dihidro-5 H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)]-3-etilamino-azetidin-dihidroklorid, op. 138-141 ÚC, 1 -/5-( 10,11 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-3-dietilamino-azetidin•dihidroklorid, 1 -/5-( 10,11 -dihidro-5 H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-3-ciklohexilamino-azetidin-dihidroklorid, op. 145-147 °C, 1 -/5-( 10,11 -dihidro-5 H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-3-izopropilamino-azetidin-dihidroklorid, op. 179-181 °C, 1 -/5-( 10,11 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-3-(terc-butilamino)-azetidin-dihidroklorid, op. 177-179 °C, 1 -/5-( 10,11 -dihidro-5 H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-3-benzilamino-azetidin-dihidroklorid, op. 178-180 °C, 1 -/5-( 10,11 -dihidro-5 H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-3-dipropargilamino-azetidin-dihidroklcrid, op. 165-167 °C, l-/5-(3-klór-10,l l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-3-metilamino-azetidin-dihidroklorid, op. 140-167 °C, 1 -/5-(3-fluor-10,11 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptenil]-3-metilamino-azetidin-dihidroklorid, 1 -/5-(3-trifluormetil-l 0,11 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-3- -metilamino-azetidin-dihidroklorid, 1 -/5-(3-metilszulfonil-10,l 1 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-3-metilammo-azetidin-dihidroklorid, 1 -/5-(3-metoxi-10,11 -dihidro-5 H-dibenzo[a,d]cikloheptenil)/-3-metilamino-azetidin, olaj. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
