174564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-azetidinil-csoportot tartalmazó tri és tetraciklusos származékok előállítására
5 174564 6 vagy -karbonátokat alkalmazunk a reakció során képződő halogénhidrogén megkötése érdekében. Olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R5 alkil-csoport és R6 hidrogénatom, átalakíthatunk például olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületté, ahol R5 és R6 egyaránt alkil-csoport, például oly módon, hogy a vegyületet a fent leírt módon acilezzük, ezt követően az amidot aminná redukáljuk, például valamely vegyes anhidriddel acilezve, majd lítiumalumíniumhidriddel vagy diboránnal, előnyösen oldószerekben, így tetrahidrofuránban, etiléterben vagy diglimben redukálva, vagy b) dialkilszulfáttal vagy alkilhalogeniddel való alküezéssel vagy valamely aldehiddel történő reduktív alkilezéssel nátriumbórhidridet használva. Amennyiben olyan vegyületből indulunk ki, amelyben R5 és R« hidrogénatom, és olyan vegyületeket kívánunk előállítani, ahol R5 hidrogénatom és R6 egy Ci -C6-alkil-csoport, olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R5 hidrogénatom és Ré C2—C5-alkanoil-csoport, és amelyet az előzőekben leírt módon állítunk elő, redukálhatunk, például valamely vegyes fémhidriddel, például lítiumalumíniumhidriddel, vagy lehetőség van arra, hogy először az amin valamely acil-származékát, tozil-származékát vagy trifluoracetil-származékát állítsuk elő, az acilamint alkiiezzük valamely dialkil szulfáttal vagy egy alkilhalogeniddel és ezt követően a három fent említett acilcsoportot lúgos vagy savas hidrolízissel ismert módszerekkel eltávolítsuk. Abban az esetben, ha szabad amino-csoportot tartalmazó vegyületet szándékozunk metilezni (I) általános képletnek megfelelő vegyületté, lehetőség van arra, hogy szokásos módszerekkel, például lítiumalumíniumhidriddel tetrahidrofuránban egy megfelelő karbamátot redukáljunk, amelyet úgy készítünk, hogy az amint klórhangyasavetilészterrel oldószerekben, így kloroformban vagy metilénkloridban, és valamely bázis, így például alkálihidroxid jelenlétében, kezeljük. Az adott esetben történő sóképzés valamely, a szerves kémiában ezekre a célokra szokásosan alkalmazott módszerrel végezhető. Az olyan (II) általános képletű vegyületek, ahol ni jelentése nulla és Z valamely alkohol aktív észterének a maradéka vagy halogénatom, mimellett Z az azetidin-gyök 3-as helyzetében levő szénatomjához kapcsolódik, a J. Org. Chem. 32, 2972 (1967) vagy a J. Org. Chem. 37, 3953 (1972) irodalmi helyeken leírt módon állíthatók elő oly módon, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol A és Y jelentése a fenti. Ezt a vegyületet pedig a J. Med. Chem. 6, 255 (1963), Bér. 58, 1439 (1925), Chem. Abstr. 70, 11583, Chem. Abstr. 66, 2426a, J. Hét. Chem. 4, 645 (1967) irodalmi helyeken ismertetett módon állíthatjuk elő. Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol H! értéke nulla és Z a —CN vagy a R* —COM képletű csoportot jelenti, ahol Rs és XR* Ré jelentése az előzőekben megadott, és a Z csoport az azetidin-gyök 2-es helyzetű szénatomjához kapcsolódik, a megfelelő karbonsavészterekből ismert módszerekkel kapjuk, amelyeket az 5 azetidingyűrű képzésénél közvetlenül kapjuk a Hét. Chem. 8, 795 (1973) irodalmi helyen leírt módon. Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol n) értéke nulla és Z a —CN vagy a 10 /RS-CON { képletű csoportot jelenti, ahol Rs és R« R« jelentése az előzőekben megadott, és a -(CH2)n)—Z csoport az azetidin-gyök 3-as helyis zetű szénatomjához kapcsolódik, úgy állítjuk elő, hogy olyan (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol n, jelentése nulla és Z valamely alkohol aktív észterének a maradéka vagy halogénatom, például úgy, hogy a halogénszármazékot 20 alkálicianiddal reagáltatjuk víz-aceton vagy -dimetilformamid-elegyben, így a megfelelő nitrilt kapjuk, amelyet ismert reakciók útján amiddá alakíthatunk. Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol n! értéke 1 és Z egy aktív észter maradéka 25 vagy halogénatom, olyan (II) általános képletű vegyületekből kiindulva állítjuk elő, amelyekben n! értéke nulla és Z előnyösen ciano-csoport, és az azetidin-gyűrű 3-as helyzetű szénatomjához kapcsolódik, vagy Z előnyösen alkoxikarbonil-csoport és 30 az azetidin-gyűrű 2-es helyzetű szénatomjához kapcsolódik, az előállítás során ismert reakciókkal a ciano- vagy az alkoxikarbonil-csoportot primer alkohollá és ezt követően a kapott hidroxil-csoportot aktív észterré alakítjuk, például metánszulfonil- 35 kloriddal piridinben 0 °C-on, vagy halogénatommá alakítjuk a hidroxil-csoportot, például foszforoxihalogeniddel való reakcióban. Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol Z egy -CHO képletű csoport, és n, értéke 40 nulla és a -(CH2)ni-Z csoport az azetidin-gyök 3-as helyzetű szénatomjához kapcsolódik, olyan megfelelő (II) általános képletű vegyületekből állítjuk «'iő, ahol Z valamely alkohol aktív észterének a maradéka vagy halogénatom, 1,3-ditiánokkal való 45 reakcióban Corey és Seebach módszere szerint [Angew. Chem. Intern. Ed. 4, 1075 (1965)]. A találmány szerinti vegyületek jelentős hatást mutatnak mint depresszióellenes hatású anyagok a 50 központi idegrendszerre, hatásos antikonvulziós szerek hatóanyagai és egyes esetekben szorongásgátló szerek hatóanyagai is lehetnek. A depresszióellenes hatást egereknél a rezerpin által kiváltott szemhéjgörcs és az alacsony testhő- 55 mérséklet kialakulásának megelőzése alapján értékeltük. Rezerpint endoperitoneálisan adagoltunk 2,5 mg/kg mennyiségben, a vizsgálandó vegyületet pedig orálisan adtuk be 30 perccel a rezerpin 60 beadása előtt. A szemhéjgörcs alakulását Rubin B. és mtsai. által leírt módszerrel a felfogott jelek alapján értékeltük (J. Pharmacol. 120, 125, 1957), a testhőmérsékletet pedig rektális hőelempárral mértük, mégpedig mindkét esetben egy órával és 65 négy órával a rezerpin beadása után. 3
