174564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-azetidinil-csoportot tartalmazó tri és tetraciklusos származékok előállítására
3 174564 4 metil- vagy etil-csoportot, képvisel. -Előnyösen R5 hidrogénatom és R6 valamely Ci —C4-alkil-csoport, különösen metil- vagy etil-csoport. Y előnyösen hidrogénatom, halogénatom, metoxi-, trifluormetilvagy metilszulfonil-csoport. 5 Abban az esetben, ha ni értéke 0, a /Rs —(CH2)ni —csoport az azetidin-gyök 3-as Re helyzetű szénatomhoz kapcsolódik. 10 Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek, ahol A jelentése etilén-, vinilén-, ciklopropilén-csoport, egy -CH2-0- csoport, Y hidrogénatom fluor- vagy klóratom, metoxi-, 15 trifluormetil- vagy metilszulfonil-csoport, Rí hidrogénatom vagy metil-csoport, ni jelentése nulla, R5 hidrogénatom és R6 valamely Ci-C4-alkilcsoport, különösen metil- vagy etil-csoport. 20 Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak példáiként a sósavas, citromsavas és a borkősavas sókat nevezzük meg. Az (I) általános képletű vegyületeket a talál- 25 mány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol A, R,, n, és Y jelentése a fenti, Z halogénatom vagy egy alkohol aktív észterének a 30 maradéka, és abban az esetben, ha n, jelentése nulla, a -(CH2 )n, -Z csoport kizárólag az azetidin-gyök 3-as helyzetű szénatomjához kapcsolódik, egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol R5 és R6 jelentése a fenti, vagy ennek valamely reakció- 35 képes származékával reagáltatunk, mimellett a kapott (I) általános képletű vegyületekben, ha n! Rs jelentése nulla, akkor a -(CH2)ni-b/ csoport 40 kizárólag az azetidin-gyök 3-as helyzetű szénatomjához kapcsolódik, vagy b) valamely (II) általános képletű vegyületet, 45 ahol A, Rí és Y jelentése a fenti, n! jelentése / nulla és Z ciano-csoport vagy -CON ^ csoport, Ré 50 ahol R5 és R6 jelentése a fenti, redukálunk, mimellett a kapott (I) általános képletű vegyületekben, n! jelentése R5 és Re jelentése pedig a fenti, vagy c) valamely (II) általános képletű vegyületet, 55 ahol A, Rí és Y jelentése a fenti, n, értéke nulla, Z pedig -CHO képletű csoport, reduktív úton aminálunk, mimellett a kapott (I) általános képletű vegyületekben n) értéke 1, Rs és R« jelentése pedig a fenti, és kívánt esetben egy 60 kapott (I) általános képletű vegyületet alkilezünk és/vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható savval sóvá alakítunk. Abban az esetben, ha a (III) általános képletben Z egy alkohol aktív észterének a maradéka, akkor 65 ez előnyösen mezil-o- vagy tozil-o-csoport, ha Z halogénatom, akkor előnyösen bróm- vagy klóratom. A (III) általános képletű vegyület valamely reakcióképes származéka például annak valamely sója, előnyösen alkálifémsója. A reakció olyan (II) általános képletű vegyület, ahol Z valamely alkohol észterének a maradéka vagy halogénatom, és a (III) általános képletű vegyület között oldószer nélkül vagy oldószerek, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetilszulfoxid vagy ezeknek az oldószereknek vízzel alkotott elegyei jelenlétében játszódik le. Abban az esetben, ha a (III) általános képletű vegyület folyadék, vagy alacsony hőmérsékleten olvad, a reakciót 25 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Abban az esetben, ha a (III) általános képletű vegyület sóját alkalmazzuk, például valamely alkálisóját, különösen a nátriumsóját, azt a (III) általános képletű vegyületnek valamely fémmel, például alkálifémmel, vagy ennek hidridjével való reagáltatásával állítjuk elő. Az olyan (II) általános képletű vegyület redukciója, ahol Z egy ciano-csoport vagy egy /Rs-CONi csoport, előnyösen vegyes fémhidriddel, Re például lítiumalumíniumhidriddel vagy diboránnal történik, előnyösen szerves oldószerekben, így tetrahidrofuránban, etiléterben vagy diglimben. Az olyan (II) általános képletű vegyületek reduktív aminálása, ahol Z-CHO képletű csoportot jelent, hagyományos módon történhet, példáid úgy, hogy valamely fent megadott (III) általános képletű vegyülettel, ahol Rs és R6 jelentése a fenti, aminálunk, majd ezt követően például Leuckart-módszer szerint hangyasav jelenlétében, vagy nátriumbórhidriddel, reagáltatunk. Ily módon olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R5 és R6 jelentése a fenti. A reduktív aminálást úgy is elvégezhetjük, hogy (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, nátriumbórhidriddel és ammóniumacetáttal a J. Med. Chem. 17, 358 (1974) irodalmi helyen ismertetett módon, ily módon olyan (I) képletű vegyületet kapunk, ahol Rs és Ré hidrogénatom. Az (I) általános képletű vegyületek egyike egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítható át a szerves kémiában szokásosan alkalmazott módszerekkel. így például olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R5 és/vagy R* hidrogénatom, átalakítható olyan, az oltalmi körbe nem tartozó (I) általános képletű vegyületté, ahol R$ C2-C5-alkanoil-csoport, ahogy fent említettük, acilezéssel a szokásos reakciókörülmények között, például savhalogeniddel vagy egyszerű vagy vegyes savanhidriddel történő reakcióban, mimellett ez utóbbi reakciót szerves oldószerekben, így kloroformban vagy tetrahidrofuránban végezzük, valamint valamely karbonsavval és klórhangyasavetilészterrel való reagáltatás útján is acilezhetünk, trietilamin jelenlétében. Abban az esetben, ha az acilezést valamely savhalogeniddel végezzük, alkálifémhidroxidokat 2
