174561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-dihidro-5-fenil-3H-pirido(3, 2), -1, 4-diazepinon-2-származékok előállítására
13 174561 14 A forró oldatból a nem reagált acetoxi-vegyületet leszívatással eltávolítjuk, majd beoltjuk és keverés közben lehűtjük. A kivált terméket kloroform-éter elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 5 g. Olvadáspont: 178—180 °C. ' 13. példa 1-Tiokarbamoilmetil-5-fenü-7-klór-l ,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l ,4-diazepinon-(2) 24 g 1 -cia nőmet il-5-fenil-7-klór-l ,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l ,4-diazepinon-(2)-t feloldunk 20 g ammóniának 500 ml etanollal készített oldatában és 150 percen keresztül szobahőmérsékleten kénhidrogéngázt vezetünk az oldatba. A kivált reakcióterméket leszívatjuk és dimetilformamid-etanol elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 20 g. Olvadáspont: 216 °C (bomlik). 14. példa 1 -Acetilmetil-5-(o-klórfenil)-7-klór-l ,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l ,4-diazepinon-(2)-oxid-(4) 32 g 5-(o-klórfenil)-7-klór-l,2-dihidro-3H-pirido[3,2-ej-l ,4-diazepinon-(2)-oxid-(4) és 250 ml dimetilformamid keverékéhez nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten és keverés közben 3,3 g nátriumhidridet (80%, paraffinolajos), majd 30 perc múlva 13,5 g klóraceton 30 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk. A reakciókeveréket az exoterm reakció után keverés közben 1 órán keresztül 60 °C-ra melegítjük, ezután 5 g klóraceton 20 ml dimetilformamiddal készített c ldatát adjuk hozzá és további 1 órán keresztül 60 °C-ra melegítjük. A reakciókeverékhez 20 ml etanolt adunk, majd 1 liter vízre öntjük. A kivált terméket etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 15 g. Olvadáspont: 112-113,5 °C. 15. példa 1 -Acetilmetil-3-hidroxi-5-(o-klórfenil)-7-klór-l ,2- -dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l,4-diazepinon-(2) 15 g 1 -acetilmetil-5-(o-klórfenil)-7-klór-l ,2-dihidro -3H-pirido[3,2-e]-l ,4- diazepinon-(2)-oxid-(4)-et 75 ml ecetsav és 75 ml ecetsavanhidrid keverékében oldunk keverés közben és 45 percen keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűléskor kikristályosodik a 3-acetoxi-származék, amelyet vízzel és kevés metanollal végzett mosás után azonnal továbbreagáltatunk. Az említett vegyü letet 100 ml n-propanolban oldjuk és szobahőmérsékleten keverés közben 5 g porított káliumhidroxidot adunk hozzá. 30 perc keverés után a reakcióterméket ecetsavval megsavanyítjuk és 200 ml vizet adunk hozzá. A kivált terméket etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 3 g. Olvadáspont: 235—237 °C. 16. példa 1- Tiokarbamoilmetil-5-(o-klórfenil)-7-klór-l ,2- -dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l,4-diazepinon-(2) 26 g 1 -cianometil-5-(o-klórfenil)-7-klór-l ,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l,4-diazepinon-(2)-t feloldunk 20 g ammónia 500 ml etanollal készített oldatában, majd szobahőmérsékleten 150 percen keresztül kénhidrogéngázt vezetünk az oldatba. A reakció enyhén exoterm jellegű, a reakciótermék kiválik. A kivált terméket leszívatjuk és dimetilformamid-etanol elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 20 g. Olvadáspont: 204 °C. 17. példa Gyógyszerkészítmény előállítása 125 mg laktózt, 122,5 mg mikrokristályos cellulózt (Avicell) és 2,5 mg magnéziumsztearátot összekeverünk, a keveréket 0,5 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk és 30 percig keverőkészülékben keverjük. Az 1. példa szerint előállított vegyület 10 mg-ját mikronizáljuk és az előzőleg előállított keverékbe adagoljuk, majd keverőkészülékben 15 percig keverjük. Az előállított massza relatív nedvességtartalma 30%. Ezután a kapott masszát 2- es nagyságú (= 0,37 ml) keményzselatin-kapszulákba töltjük, 1 kapszula 10 mg hatóanyagot tartalmaz. 18. példa 1 -Acetilmetil-5-fenil-7-klór-l ,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l ,4-diazepinon-(2) 27 g 2-benzoil-3-N-acetilmetilamino-6-klór-piridin, 30 g benziloxikarbonil-glicin, 100 ml dioxán és 30 g foszforpentaklorid keverékét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot részletekben 150 ml, 40% hidrogénbromid-tartalmú jégecetbe adagoljuk és 1 órán keresztül utánkeverjük. Ezt követően a reakciókeveréket 1,5 liter éterrel elegyítjük. A kivált olajat dekantálás után 100 ml metanolban oldjuk és vizes ammónia-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. Rövid idő múlva kikristályosodik a reakciótermék, amelyet etanolból átkristályosítunk. Kitermelés: 10 g. Olvadáspont: 176 °C. 19. példa (só előállítása) A 10. példa szerint előállított vegyület 5 g mennyiségét 50 ml etanolban oldjuk és összekeverjük 10 ml 5 n etanolos sósav-oldattal. Ezt követően 5 10 15 70 25 30 35 40 45 50 55 60 6 S 7
