174561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-dihidro-5-fenil-3H-pirido(3, 2), -1, 4-diazepinon-2-származékok előállítására
174561 12 közben 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet egy nap és egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldatot jeges vízzel, majd 5%-os nátriumhidroxid-oldattal és újból vízzel többször kirázzuk. A szerves réteget szárítjuk és vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó olajat, amely főleg 2-benzoil-3-N-[(benziloxikarbonilamino)-acetil]-N-etoxikarbonilmetil-6- -klór-piridinből áll (még 20% átalakulatlan 2-benzoil-3-etoxikarbonilmetil-amino-6-klór-piridint tartalmaz), közvetlenül felhasználjuk a soron következő reakcióban. 70 g 2-benzoil-3-N-[(benziloxikarbonilamino)-acetil]-N-etoxikarbonilmetil-6-klór-piridint 140 ml 40%-os jégecetes hidrogénbromid-oldatba adagolunk, az anyag erős gázfejlődés mellett oldódik. Ezután a reakciókeveréket 1 órán át keverjük és 1 liter éterrel bontjuk. Sűrű olaj válik ki, amely felett levő folyadékot dekantáljuk. Az olajat 100 ml metanolban oldjuk, vizes ammónium-oldattal alkálikussá tesszük, ekkor a kívánt termék rövid időn belül kikristályosodik. Kitermelés: 14g. Olvadáspont: 184—186 °C. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 130 g 2-benzoil-3-amino-6-klór-piridin 250 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten 120 ml trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk. Az exoterm reakció befejeződése után a reakciókeveréket még 30 percig keverjük, majd 60-80 °C-on 500 ml benzint adunk hozzá, mire a 2-benzoil-3-trifluoracetilamino-6-klór-piridin kikristályosodik. Ezt leszívatjuk és etanollal mossuk. Olvadáspont: 134—136 °C. 66 g (0,2 mól) 2-benzoil-3-trifluoracetilamino-6-klór-piridint 500 ml dimetilformamidban oldunk, majd szobahőmérsékleten 10 g nátriumhidridet (57%, paraffinolajos) adunk az oldathoz és 30 percig keverjük. Ezután a reakciókeverékhez 40 ml brómecetsav-etilésztert csepegtetünk és 5 órán át keverés közben 80—90 °C-ra melegítjük. Ezt követően 50 ml etilalkoholt csepegtetünk hozzá, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 400 ml etilalkohollal elkeverjük, 30 g káliumhidroxid 150 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá és 30 percen át vízfürdőn, keverés közben melegítjük. Lehűléskor a sav káliumsója kezd kikristályosodni. A keveréket 3 liter vízzel elkeverjük és jégecettel megsavanyítjuk. A kristályosán kivált savat leszívatjuk és vízzel mossuk. Kitermelés: 46 g sav. A savat minden további tisztítás nélkül észteresítjük. Ezt oly módon végezzük, hogy a kapott 46 g savat 500 ml etilalkoholban oldjuk és 60 °C-on keverés közben telítésig sósavat vezetünk az oldatba. Ezután az oldatot 200 nü-re bepároljuk, és keverés közben lehűtjük. A kivált 2-benzoil-3-etoxikarb onilmetilamino-6-klór-piridin kristályokat leszívatjuk és etilalkohollal mossuk. Olvadáspont: 88—90 °C. l-Cianometil-5-(o-klórfenil)-7-klór-l,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l ,4-diazepinon-(2) 15,2 g (0,05 mól) 5-(o-klórfenil)-7-klór-l,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l,4-diazepinon-(2), 200 ml dioxán és 25 ml dimetilformamid keverékéhez nitrogénatmoszférában, 20 °C-on keverés közben 2,5 g nátriumhidridet (57%, paraffinolajos) adunk. 30 perc után 6 g klóracetonitrilt adunk hozzá és a reakciókeveréket 2 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten keverjük. A dimetilformamidot vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot összekeverjük vízzel és a kapott kristályos terméket leszívatjuk. A kristályos anyagot etanol-dimetilformamid (95 :5) elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 13 g. Olvadáspont: 176 °C. 10. példa 11. példa 1 -Cianometil-5-(o-klórfenil)-7-klór-l ,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l ,4-diazepin-(2)-4-oxid 32,2 g (0,1 mól) 5-(o-klórfenil)-7-klór-l,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l ,4-diazepinon-(2)-4-oxid, 200ml dioxán és 25 ml dimetilformamid keverékéhez nitrogénatmoszférában 20 °C-on és keverés közben 5 g nátriumhidridet adunk (57%, paraffinolajos). A reakciókeverékhez 30 perc után 12 g klóracetonitrilt adunk és 2 órán keresztül 50 °C-on keverjük. A dimetilformamidot vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot összekeverjük vízzel és a kapott kristályos terméket leszívatjuk. A kristályos anyagot etanol-dimetilformamid (95 :5) elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 21,5 g. Olvadáspont: 220 °C. 12. példa 1 -Cianometil-3-hidroxi-5-(o-klórfenil)-7-klór-l ,2- -dihidro-3H-pirido[3,2-ej-l,4-diazepinon-{2) 15 g l-cianometil-5-(o-klórfenil)-7-klór-l,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l,4 -diazepinon-(2)-4-oxidot 30 ml jégecet és 30 ml ecetsavanhidrid keverékében 20 percig oldunk, keverés és visszafolyatás alkalmazásával. Ezalatt a kiindulási anyag exoterm reakció közben oldódik. A reakcióoldat lehűtésénél a reakciótermék kikristályosodik. A kristályos terméket leszívatjuk, majd ecetsavval és vízzel mossuk. Kitermelés: 15 g. Olvadáspont: 248 °C. A kapott l-cianometil-3-acetoxi-5-(o-klórfenil)-7- -klór-1,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-] ,4-diazepinon-(2)-t erős keverés közben 600 ml metanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót forrásig melegítjük és 2 ml 6n izopropanolos sósav-oldatot adunk hozzá. Ezt követően a reakciókeveréket 15 percen keresztül forraljuk, keverés és visszafolyatás alkalmazásával, majd 30 perc alatt 400 ml metanolt ledesztillálunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
