174561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-dihidro-5-fenil-3H-pirido(3, 2), -1, 4-diazepinon-2-származékok előállítására
7 174561 8 ként például a szokásos fém hidrogénező katalizátorok, különösen a nemesfém katalizátorok, mint amilyen a palládium/szén, a platina vagy a Raney-nikkel alkalmasak, oldószerként pedig mindenek előtt a rövidszénláncú alkoholok jöhetnek számításba, a hidrogénezést 0 és 200 °C, előnyösen 0 és 100 °C között hajtjuk végre. Adott esetben maximum 50 atm nyomáson is dolgozhatunk. A kémiai dezoxigénezést előnyösen foszfortrikloriddal vagy dimetilszulfoxiddal végezzük valamely iners oldószerben, mint amilyen a dioxán, benzol vagy a toluol, 0 és 150°C, előnyösen 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten. Az (I) általános képletü bázikus vegyületeket- mely képletben R[, R2, R3, A, N0 és n jelentése a fentiekben megadottakkal egyező - önmagában ismert módon sóikká alakíthatjuk. Az ilyen sók anionjaként az ismert és gyógyászatiig alkalmazható savmaradékok jöhetnek számításba. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek savas csoportokat tartalmaznak, ezeket a szokásos módon alkáli-, ammonium- vagy helyettesített ammóniumsókká alakíthatjuk. Helyettesített ammóniumsókként különösen a tercier alkilaminok, rövidszénláncú aminoalkoholok, mint amilyenek a bisz- és trisz-(hidroxialkil)-aminok, melyekben az alkilcsoportok egyenként 1—6 szénatomosak, a trietilamin, aminoetanol és a di-(hidroxietil)-amin sói jönnek számitásba. A fenti vegyületek sóiból a szabad bázisokat a szokásos módon állíthatjuk elő, például ha a vegyület valamely szerves oldószeres például alkoholos, mint amilyen a metanol, oldatát nátriumkarbonáttal vagy nátriumhidroxiddal kezeljük. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket- mely képletben R,, R2, R3, A, N0 és n jelentése a fentiekben megadottakkal egyező amelyek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak és rendszerint racemátként válnak ki, önmagukban ismert módon, például valamilyen optikailag aktív savval optikailag aktív izomerré bonthatjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy már a reakció elején egy optikailag aktív kiindulási anyagot alkalmazunk, így azután végtermékként valamely megfelelő, optikailag aktív, illetve diasztereomer vegyületet kapunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók. A gyógyszerkészítmények, illetve gyógyszerek egy vagy0Jtöbb találmány szerinti eljárással előállított vegyületet, vagy ezek más, gyógyászatiig hatásos anyagokkal való keverékeit tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények elkészítéséhez a szokásos vivő- és segédanyagokat alkalmazzuk. A gyógyszerek orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók, például tabletta, kapszula, pilula, drazsé, kúp vagy folyadék formájában. Folyadékok lehetnek például az olajos oldatok, szuszpenziók, emulziók, injektálható vizes és olajos oldatok vagy szuszpenziók. Különösen azok az (I) általános képletű vegyületek jöhetnek számításba, mely képletben n értéke 2 vagy 3, A jelentése oxigénatom, N0 jelentése nitrogénatom, Rj jelentése metoxicsoport, etoxicsoport, propiloxicsoport, fenilcsoport, fluorfenilcsoport, vagy klórfenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy klóratom, emellett a két utóbbi atom előnyösen az orto-helyzetben van. Az a) változat szerinti eljárás kiindulási anyagait a 2 259 471 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban foglaltak szerint állíthatjuk elő. A b) változat szerinti eljárás kiindulási anyagát például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet, mely képletben levő -(CH2)n-C(=A)-R1 általános képletü csoport helyett hidrogénatom van, R3 jelentése a fentiekben megadott (lásd 2 259 471 számú NSZK-beli nyilván o sságrahozatali irat), valamely Hal-(CH2)n-C(=A)—Rj általános képletű vegyülettel, mely képletben Hal jelentése klóratom vagy brómatom és R1( A és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyező, alkilezünk. 1. példa 1 -Etoxikarbonilmetil-5 -fenil-7 -klór-1,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l ,4-diazepinon-{2) 27 g (0,1 mól) 5-fenil-7-klór-1,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l ,4-diazepinon-(2) 250 ml dimetilformamiddal készített oldatához 20 °C-on 3,5 g nátriumhidridet (80%, paraffinolajos) adunk, és azután 30 percig keverjük. Ezután 13 ml brómecetsav-etilésztert csepegtetünk a reakciókeverékhez, amelynek hatására exoterm reakció játszódik le és a hőmérséklet 40 °C-ra emelkedik. A reakciókeveréket 30 percen át 40 és 50 °C közötti hőmérsékleten keverjük, ezután 50 ml etilalkoholt és 20 ml jégecetet csepegtetünk hozzá és 1 liter vízre öntjük. A kikristályosodott anyagot leszívatjuk és metiletilketonból átkristályosítjuk. Kitermelés: 20 g. Olvadáspont: 184—186 °C. 2. példa 1 -0-Karboxietil-5 -fenil-7 -klór-1,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l ,4-diazepinon-(2) 27 g 5-fenil-7-klór-1,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-diazepinon-(2) 200 ml dimetilformamiddal készült oldatához keverés közben, nitrogénatmoszférában 3 g nátriumhidridet (80%, paraffinolajos) adagolunk, 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, és azután 10 ml (3-propiolaktont adunk hozzá. A hőmérséklet 30 perc alatt 40 °C-ra emelkedik. A reakció keveréket 1 órán át tovább keverjük, a dimetilformamidot vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízben oldjuk. Az oldatot aktívszénnel színtelenjük. A kivált olajos terméket dörzsöléssel kristályosítjuk. A nyers termékét kloroform-benzin elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 14g. Olvadáspont: 198-202 °C. s 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
