174558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-6, 7-dihidroxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-izokinolin rezolvásására
3 174558 4 Munkánk során azt találtuk, hogy a racém (I) képletű izokinolin hidroklorid só egyszerűbb eljárással, vizes közegben a sztöchiometrikus mennyiségnél lényegesen kevesebb d-borkősawal, előnyösen a sztöchiometrikus mennyiség 50 —60%-ával, jobb termeléssel rezol válható. Eljárásunk szerint előnyösen ügy járhatunk el, hogy racém (I) képletű izokinolin hidrokloridot vízben oldjuk a sztöchiometrikus d-borkősav felével és az így kapott oldat pH-ját valamilyen szervetlen bázissal, előnyösen nátriumkarbonát vizes oldatával, 4-es értékre állítjuk. A keletkezett széndioxid eltávolítása végett a reakcióelegyet forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtés után 1 órát állni hagyjuk és a kivált (—) (1) képletű izokinolin tartarát diasztereomer sót kiszűrjük. Eljárásunk egy másik előnyös változata szerint eljárhatunk oly módon is, hogy a racém (I) képletű izokinolin hidrogénklorid vizes oldatához a sztöchiometrikus mennyiségű d-borkősav negyedrészét adjuk majd az így kapott oldathoz a sztöchiometrikus mennyiségű d-borkősav negyedrészét adjuk vizes oldat formájában, melynek pH-ját valamilyen szervetlen bázissal, célszerűen nátriumkarbonáttal, előzőleg 7-es értékre állítottuk. A kivált (-) (I) képletű izokinolin tartarát diasztereomer sót tömény sósavoldattal vagy etanolos oldatban hidrogénklorid gázzal az (—) (I) képletű izokinolin hidroklorid sójává alakítjuk. Eljárásaink szerint az (-) (I) képletű izokinolin tartarát diasztereomer sót 97—99%-os hozammal, majd ebből az (-) (1) képletű izokinolin hidroklorid sót 83—90%-os hozammal kapjuk. A két lépés összhozama 80,5—89,1% a korábbi, ismertetett eljárások 49—73%-os hozamával szemben. Eljárásaink hozama tovább javítható a rezolválás anyalúgjában maradt (+) (1) képletű izokinolin-hidroklorid kinyerésével és racemizálásával. így a rezolválások anyalúgjának csökkentett nyomáson történő bepárlásával és a maradék metanolban történő oldásával, és a metanolos oldat bepárlásával 89 —90%-os hozammal kapjuk a (+) (I) izokinolin hidrokloridját. Eljárásunk egy másik változata szerint eljárhatunk oly módon is, hogy a rezolválási anyalúgot csökkentett nyomáson, az eredeti térfogat 1/3-1/4-re pároljuk be és az oldat pH-ját szervetlen bázissal, előnyösen tömény ammóniumhidroxid oldattal 9-es értékre állítjuk. A kivált (+) (I) izokinolin bázist szűréssel eltávolítjuk, melyet így 75-80%-os hozammal kapunk. A kapott (+) (I) képletű izokinolin-hidrokloridot, előnyösen oldószer jelenlétében 160 °C fölé történő melegítéssel vagy a (+) (I) képletű izokinolin bázist alkoholos oldatban előhidrogénezett katalizátor (előnyösen Raney nikkel vagy csojitszenes palládium katalizátor) jelenlétében történő rázatással racemizáljuk. A racemizált (I) képletű izokinolin bázist a fent ismertetett módon tömény sósavoldattal vagy hidrogénkloridos etanolos oldattal racém (I) képletű izokinolin hidroklorid sóvá alakítjuk. Ily módon 70-80%-os hozammal kapunk vissza racém (I) képletű izokinolin hidrokloridot, melyet újabb rezolválásnál kiindulási anyagként felhasználunk. Figyelembe véve a visszanyert racém (I) képlet izokinolin-hidrokloridot a teljes kiindulási anyagra számolva 75-82,5%-os hozammal jutunk a (—) (I) képletű izokinolin hidroklorid sójához szemben a korábbi eljárások 24-37%-os hozamával. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy eljárásunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa Egy keverővei, hőmérővel, visszafolyós hűtővel és csepegtetőtölcsérrel ellátott 250 ml-es négynyakú lombikba 11,4 g (30 mmól) (±) l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-6,7 -dihidroxi-1,2,3,4- tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot, 2,4 g (16 mmól) d-borkősavat és 96 ml vizet mérünk. Az elegyet 90 °C-ig melegítjük és 0,81 g (lómmól) nátriumkarbonát 9 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük a kapott oldathoz. A teljes beadagolás után további 10 percig forraljuk az oldatot a keletkezett széndioxidgáz teljes kiűzése érdekében. Már forrás közben kristály kiválás kezdődik, melyet szobahőmérsékletre történő hűtéssel, majd jéggel történő hűtéssel (30 percig) teszünk teljessé. A kivált kristályokat szűrjük, kevés vízzel mossuk. 7,3 g (98,7%) (—) l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-6,7- -dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-d-tartarát diasztereomer sót kapunk, amely 220—225 °C-on olvad, forgatása [o]q° =0° (c = 1, víz). la. példa A kapott 7,3 g (—) l-(3,4,5-trimetoxi~benzil)-6,7- -dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin d-tartarát diasztereomer sót 10 ml vízben szuszpendáljuk és állandó keverés közben 1 ml 37—38 százalékos vizes sósavoldattal az oldat pH-ját 1-re állítjuk. Az oldatot forrásig melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és jeges vízben 1 órát kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, 30—40 °C-on szárítjuk. 5,05 g (85,8%) 98-101 °C-on olvadó (—) l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin- hidroklorid-monohidrátot kapunk, melynek forgatása (or]p° = -25° (c = 1, metanol). lb. példa 7,3 g (—) l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-d-tartarátot 30 ml etanolban szuszpendálunk és 25—30 súlyszázalék hidrokloridot tartalmazó etanollal a pH-t 1 értékre állítjuk. A szuszpenziót megmelegítjük és így oldatot kapunk, melyből jeges hűtés közben^ kristálykiválás kezdődik. A kivált kristályokat szűrjük, kevés etanollal mossuk, 5,1 g (90,7%) 165-167 °C-on boruló (-) l-(3,4,5-trimetoxi-ben-zil)-6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidro-kloridot kapunk, melynek forgatása (a]j,° = —26 (c = 1, metanol). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
