174558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-6, 7-dihidroxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-izokinolin rezolvásására
5 174558 6 le. példa Az 1. példa szerinti eljárás vizes anyalúgját csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 70 ml metanolban forraljuk. A nem oldódó részt melegen kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk. 4,9—5,2 g (82-87,1%) 98-101 °C-on olvadó, fehér színű (+) l<3,4,5-trimetoxi-benzíI)-6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid-monohidrátot kapunk, amelynek forgatása [a]p° = +27,0° (c = 1, metanol) és melyet racemizálás után újabb rezolválásnál kiindulási anyagként alkalmazhatunk. 2. példa Egy keverővei, hőmérővel, visszafolyós hűtővel és csepegtetőtölcsérrel ellátott 250 ml-es négynyakú lombikba 11,4 g (30 mmól) (+) l<3,4,5-trimetoxi-benzil) 6,7-dihidroxi-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolint .96 ml vizet és 12g (8 mmól) d-borkősavat mérünk. Az így kapott oldathoz 1,2 g (8 mmól) d-borkősav 9 ml vizes oldatát adjuk, amelynek pH-ját előzőleg 10 vegyes százalékos nátriumkarbonát vizes oldatával 7-es értékre állítottuk. Az így kapott oldatot 10 percet forraljuk a széndioxid eltávolítása végett, majd szobahőmérsékletre hűtjük a reakcióelegyet. 30 percig 0 °C-nn hagyjuk kristályosodni a reakcióelegyet, majd a kivált kristályokat szűréssel eltávolítjuk, vízzel mossuk. 7,25 g (98,1%) 220-224 °C-on olvadó (-) l<3,4,5-trimetoxi-benzü) 6,7-dihidroxi-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-d-tartarát diasztereomer sót kapunk, melynek forgatása [a]p° =0° (c = 1, víz). 2a. példa Az így kapott (—) l<3,4,5-trimetoxi-benzil)-6,7- -dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin d-tartarátot az lb. példa szerint (—) l-(3,4,5-trimetoxi-benzil) 6,7-dihidroxi-l ,2,3,4-tetrahidro- izokinolin-hidroklorid sóvá alakítjuk. 2b. példa A vizes anyalúgból az le. példa szerinti eljárással 4,9-5,! g (82-85,4%) (+) 1 <3,4,5-trimetoxi-benzil ) - 6,7 -dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid-monohidrátot kapunk, amely 99-100 °C-on olvad, forgatása [a]^0 = +26,8° (c = 1, metanol). 3. példa 14,2 g (+) l<3,4,5-trimetoxi-benzil)-6,7-dihidroxi-izokinolin hidrokloridot 1,7 ml etilénglikollal 30 percen át 175-185 °C-on kevertetjük, majd a reakcióelegyet 100 °C-ra hűtjük és 14 ml 100°C-os vizet adunk a reakcióelegyhez, melyet addig melegítünk, míg az anyag oldatba megy, majd 0,9 ml tömény sósav oldatot adunk az oldathoz, melyet lehűtünk szobahőmérsékletre, majd jégszekrényben hagyjuk kristályosodni 1 órát. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel, majd acetonnal mossuk. 11,1 g (78,1%) 220-222 °C-on bornló (±) 1 <3,4,5-trimetoxi-benzil)-6,7-dihid r oxi-izokinolin-hidrokloridot (forgatása [a]p° =0° /c = 1, metanol/) kapunk, amelyet 96 ml vízben szuszpendálunk és 2,35 g d-borkősavat adunk a szuszpenzióhoz, melyet 90 °C-ra melegítünk és 0,79 g nátriumkarbonát 9 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. 10 percig visszafolyat ás mellett melegítjük az oldatot a széndioxid-gáz teljes eltávolítása érdekében. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd jégszekrényben hagyjuk kristályosodni. A kivált kristályokat kiszűrjük kevés vízzel mossuk. 7,1 g (98,6%) (-) 1 <3,4,5-trimetoxi-benzil)- 6,7-dihidro-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-d-tartarátot kapunk, mely 210—225 °C-on olvad, forgatása Hd° = 0° (c = 1, víz). 3a. példa Az lb. példa szerint eljárva a 7,1 g (-) 1 <3,4,5-trimetoxi-benzil)-6,7 -dihidroxi- 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-d-tartarátból 4,95 g 165-167 C°-on bomló (-) l<3,4,5-trimetoxi-benzil)-6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot kapunk. Forgatása [ajp0 = -26,1 (c= 1, metanol). 3b. példa A vizes anyalúgból az le. példa szerint eljárva 4,95 g (85%) (+) l<3,4,5-trimetoxi-benzil)-6,7-dih i d r o xi-1,2,3,4-t etrahidro -izokinolin-hidroklorid -mo - nohidrátot kapunk, mely 99-101 C°-on olvad, forgatása [a]p° = +26,8 C° (c = 1, metanol). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) képletű (—) 1 < 3,4,5-trimetoxi-benzil)-6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid előállítására az (I) képletű racém 1 -(3,4,5-trimetoxi-benzil)-6,7-dihidroxi-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid d-borkősawal vizes közegben végzett rezolválásával, azzal jellemezve, hogy a rezolválásnál a sztöchiometrikus mennyiségű d-borkősavnái kevesebbet alkalmazunk, majd a kristályosán kivált (—) 1 <3,4,5 -trimetoxi-benzil)-6,7 -dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-d-tartarát diasztereomer sót elkülönítjük és előnyösen szárítás nélkül vízben szuszpendáljuk és sósav hozzáadásával, vagy hidrogénkloridos alkohol oldattal történő kezeléssel önmagában ismert módon (I) képletű (-) l<3,4,5-trimetoxi-benzil)-6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloriddá alakítjuk, melyet elkülönítünk, továbbá a (-) l<3,4,5-trimetoxi4renzil)-6,7-dihidroxi- 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-d-tartarát izolálásánál nyert anyalúgot, előnyösen csökkentett nyomáson, önmagában ismert módon bepároljuk, és az így kapott (I) képletű (+) 1 -(3,4,5-trimetoxi-benzil)+>,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot önmagában ismert módon racemizáljuk, majd ezt az eljárásba visszavezetjük. 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
