174553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
25 174553 26 csoporttal szubsztituált difenilmetoxi-, például difenilmetoxi- vagy 4,4’-dimetoxi-difenilmetoxi-csoport, továbbá tri-(rövidszén]áncú)-a]ki]szili]oxi-, például trimetilszililoxicsoport, és R3 hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, például metil-, etil- vagy n-butil-csoport, továbbá halogénatommal, például klór- vagy brómatommal, vagy rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal szubsztituált benzilvagy difenilmetilcsoport, e vegyületek 1-oxidjai, a megfelelő IB általános képletű 2-cefem-vegyületek, valamint az ilyen, sóképző csoportokat tartalmazó vegyületek sói, elsősorban gyógyászatiig alkalmazható, nem toxikus sói, például alkálifém-, például nátrium-, vagy alkáliföldfém-, például kalcium- vagy ammóniumsói, valamint aminokkal alkotott sói, ha R2 hidroxilcsoportot jelent, vagy a B általános képletű acilgyökben szabad aminocsoportot, R2 csoportként pedig hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek belső sói. Az IA általános képletű 3-cefem-származékokban, a megfelelő IB általános képletű 2-cefem-származékokban, vagy a sóképző csoportokat tartalmazó ilyen vegyületek sóiban, főleg gyógyászatiig alkalmazható, nem toxikus sóiban, például a fentiekben részletezett sóiban Rj8 elsősorban hidrogénatom vagy B általános képletű acilcsoport, ahol Ra jelentése fenil-, hidroxifenil-, például 4-hidroxifenil-, tienil-, például 2- vagy 3-tienil-, 4-izotizolil- vagy 1,4-ciklohexadienil- vagy 1-ciklohexenil-csoport, X jelentése oxigénatom, m értéke 0 vagy 1, és Rb hidrogénatom, vagy ha m értéke 0, aminocsoport, védett aminocsoport, például aciiminocsoport, például a-helyzetben többszörösen elágazó rövidszénláncú alkoxikarbonilamino-, például terc-butiloxikarbonilamino- vagy 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxikarboniimino-, például 2 ,2,2-triklóretoxikarbonüamino-, 2-jódetoxikarboniimino- vagy 2-brómetoxikarbonilamino-csoport, vagy adott esetben rövidszénláncú alkoxi- vagy nitrocsoportokkal szubsztituált fenil-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonilamino-, például 4-metoxibenziloxikarboniimino-, vagy hidroxil-, valamint védett hidroxil-, például aciloxicsoport, például a-helyzetben poliszubsztituált rövidszénláncú alkoxikarboniloxi-, például terc-butiloxikarboniloxi-, vagy 2-halo g én-(rövidszénláncú)-alkoxikarboniloxi-, például 2,2,2-triklóretoxikarboniloxi-, 2-jódetoxikarboniloxivagy 2-brómetoxikarboniloxi-csoport, továbbá formiloxicsoport, vagy egy 5-amino-5-karboxi-valeril-csoport, ahol az amino- és karboxilcsoportok védettek is lehetnek, és így például aciimino-, például rövidszénláncú alkanoiimino-, például acetiimino-, halogén-(rövidszénláncú)-alkanoilamino-, például diklóracetiimino-, benzoiimino- vagy ftaloiiminocsoportként, illetve észterezett karboxil-, például fenil-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-, például difenilmetoxikarbonilcsoportként állhatnak, mikor is m értéke előnyösen 1, ha R, fenil- vagy hidroxifenilcsoport és Rib jelentése hidrogénatom, & R2 elsősorban hidroxilcsoport, egy adott esetben 2-helyzetben halogén-, például klór-, brómvagy jódatommal szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-, főleg a-helyzetben többszörösen elágazó rövidszénláncú alkoxi-, például terc-butiloxi-, vagy 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-, például 2,2,2-triklóretoxi-, 2-jódetoxi- vagy 2-brómetoxi-csoportot, vagy adott esetben rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal szubsztituált difenilmetoxi-, például difenilmetoxi- vagy 4,4’-dimetoxi-difenilmetoxi-csoportot, továbbá tri-(rövidszénláncú)-alkilszililoxi-, például trimetilszililoxicsoportot jelent, és R3 hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, főleg metilcsoport, adott esetben halogén-, például klór- vagy brómatommal, vagy rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal szubsztituált benzil- vagy difenilmetilcsoport. A találmány tárgya elsősorban 7/3-(D-a-amino-a- R a -acet ilamino)-3-(rövidszénláncú)-alkoxi-3 -cefem-4- -karbonsav-származékok előállítása, ahol Ra jelentése fenil-, 4-hidroxifenil-, 2-tienü-, 1,4-ciklohexadienil- vagy 1-ciklohexenil-csoport, és a rövidszénláncú alkoxicsoport 1—4 szénatomos, például etoxivagy n-butiloxi-csoport, elsősorban azonban metoxicsoport, és ezek belső sóinak, mindenekelőtt pedig a 3-metoxi-7j3-(D-a-fenilglicilamino)-3-cefem-4-karbonsav és belső sójának előállítására vonatkozik, a fent megadott koncentrációban, főleg orális adagolás esetén a vegyületek kifejezett antibiotikus hatást mutatnak Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben, kis toxicitás mellett. A találmány szerint az IA általános képletű vegyületeket, ezek 1-oxidjait, az IB általános képletű vegyületeket és az ilyen sóképző csoportokat tartalmazó vegyületek sóit úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet — mely képletben R,a, R,b és R2A az IA általános képletnél megadott jelentésű, az —N(R4a)(R4b) csoport szekunder vagy tercier aminocsoportot és Y egy kilépő csoportot jelent — H—Y lehasítása közben cikhzálunk. A reakció során közbenső termékként keletkezett III általános képletű enaminban, melyben a kettős kötés 2,3- vagy 3,4-helyzetű lehet, az — N(R4a)(R4b) aminocsoportot —OR3 csoporttá szolvolizáljuk, és kívánt esetben egy keletkezett IA vagy IB általános képletű vegyületben a védett -C(=0)-R2A képletű karboxilcsoportot a szabad, vagy más védett karboxilcsoporttá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben egy- O—R3 a -fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoportot egy szabad hidroxilcsoporttá alakítunk át, és/vagy egy keletkezett szabad -0—R3 hidroxilcsoportot egy —0—R3 rövidszénláncú alkoxicsoporttá alakítunk, és/vagy kívánt esetben a végtermékek definíciójának keretén belül egy keletkezett vegyületet más vegyületté alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett, sóképző csoportot tartalmazó vegyületet sóvá, vagy egy keletkezett sót a szabad vegyületté vagy más sóvá alakítunk, és/vagy kívánt esetben a keletkezett izomer vegyületek keverékét az egyes izomerekre választjuk szét. Egy II általános képletű vegyületben az —N(R4aXR4b) aminocsoport a karboxilcsoporthoz viszonyítva transz- (krotonsav konfiguráció) vagy dsz-helyzetben (izokrotonsav konfiguráció) állhat. Egy kiindulási II általános képletű vegyületben Y csoport például -S-R4 képletű csoport, egy a kénatomjával az —S— tiocsoporthoz kapcsolódó —S02-R5 vagy egy -S-S02-R5 csoport is lehet. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
