174552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-aza-PGF2Ó-származékok előállítására
11 174552 12 6. példa 500 ml-es kiszárított 4-tubusú gömblombikot szerelünk fel mágneses keverő fölé, a csiszolatokra gázbevezető csövet, vákuum-csatlakozót, szilikongumi sapkát, a fennmaradókra csiszolt dugókat szerelünk, majd argon öblítés után bemérünk 10,8 g (0,09 mól) 20%-os paraffinolajos nátriumhidrid szuszpenziót. Fecskendővel 10 ml vízmentes petrolétert adunk a szuszpenzióhoz. Mágneses keverővei az elegyet felszuszpendáljuk, ülepítjük, majd fecskendővel a petroléteres-olajos fázist leszívatjuk. A fenti műveletsort még kétszer megismételjük, majd a maradék petrolétert vákuumban eltávolítjuk. Az olajmentesített nátriumhidridhez 150 ml vízmentes dimetilszulfoxidot, a gáztér argonos öblítése közben a lombikot benyúló hőmérővel, dimetilszulfoxidos buborékolóval szereljük fel, majd a szuszpenziót olajfürdővel lassan 75 °C-ra melegítjük. 60 °C-tól erősödő hidrogénfejlődés észlelhető, ami kb. 30 perc alatt befejeződik. A világossárga oldatot kb. 60 percen át kevertetjük 70-75 °C hőmérsékleten, ezután visszahűtjük 15—20 °C-ra és hozzáadunk 20 g (0,045 mól) trifenil-(4-karboxi-butil)- foszfónium-bromidot 4 részletben és 50 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal utána öblítjük a bemérő edényt. A foszforánképződést azonnal vörös szín jelzi. Az oldatot 30 percen át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 3,12 g (0,01 mól) (—)-3,3aß,4,5,6,6a0- hexahidro-2,5a-dihidroxi-40-[(3S)-3-hidroxi-4-(N-propil-acetilamino)transz-l-butenil]-2H-ciklopenta[b]furánt adunk a reakcióelegyhez, összesen 100 ml vízmentes dimetilszulfoxidban. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. 18 óra után a reakcióelegyből vett minta et ila cet át -nátriumhidrogén-szulfátos megbontása után rétegkromatográfia szerint a reakció befejeződött [Rf (XII) általános képletű vegyület =0,23, Rf (XI) általános képletű vegyület =0,09, etilacetát-ecetsav 20 :4]. A reakcióelegyet 400 ml 2 mólos nátriumhidrogénszulfát, 100 ml víz-jég és 150 ml etilacetát elegyére öntjük. A fázisokat választótölcsérben összerázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist (pH=l) 6x100 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 3 x 50 ml 0 °C-os nátriumhidroxid-oldattal kimossuk. A lúgos extraktumokat egyesítjük, 100 ml etilacetát hozzáadása után 0 °C-on óvatosan pH = 3-ra visszasavanyítjuk 2 mólos nátriumhidrogénszulfáttal. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyerstermék súlya: 3,7 g (sötétbarna olaj). A nyersterméket 300 g szilikagélen kromatografáljuk etilacetát-ecetsav 20 :4 eleggyel. Termékfrakcíóként az 5 :20 :4 metanol-etilacetát-ecetsav elegyben az Rf 0,62 foltnak megfelelő eluátum-tartományt gyűjtjük össze. Kitermelés: 2,2 g (62,5%). A termék, a (+)-9a,l la,15(S)-trihidroxi-16-(N-propil-acetilamino)- 17,18,19,20-tetranor-5 -cisz-13- -transz-prosztadiénsav, (N-acetil-17-aza-PGF2a) ecetsav nyomaival szennyezett. Tisztítását újabb kromatográfiával 100 g szilikagélen aceton eluálószerrel végeztük. A főfrakció súly: 1,73 g (78% kromatografált nyers termékre számolva), sárga, viszkózus olaj. Rf 0,62 (metanol-etilacetát-ecetsav 5 : 20 : 4). PMR (CDCI3): 5 = 5,6 és 6 = 5,4 (m, 2H + 2H, transz és cisz olefin protonok), ő = 3,9, 4,15 és 4,3 (1—lm, 3H, a 9-es OCH, a 11-es OCH és a 15-ös allil OCH protonok) itt jelentkeznek még a lecserélhető protonok. S = 3,15—3,6 (m, 4H, NCH2), 5 = 2,13 (s, 3H, COCH3 6 = 0,95 (t, 3H, CH2CH3, J = 7 Hz). IR (folyadékfilrn): 3400, 1730, 1630, 1445, 1260, 1025, 960 cm-1. Fajlagos forgatóképesség.'(0)0°=+19 (±2) (c = 1,2, tetrahidrofurán). 7. példa Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy az N-propil-acetamid helyett 19,3 g (0,1 mól) N-propil-benziluretánt alkalmazunk. A kapott termék 39,7 g (78%) a trifenil-(N-propil-benziloxikarbonil-amino)-acetonil-foszforán. Jellemző azonosítási adatok: Op.: 111—112 °C. IR (KBr): 1705, 1520, 1390, 1230, 1100, 740, 705, 695 cm'1. PMR (CDCI3): ő = 7,1—8 (m, 20H, aromás protonok), 6 = 5,2 (s, OCH2, 2H) S = 3,9-4,8 (m, 3H, PCH + COCH2N). 8. példa Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végeztük el, hogy az N-propil-acetamid helyett 13,1 g (0,1 mól) N-propil-etil-uretánt alkalmazunk. A kapott termék: 35,1 g (78,3%) a t r i f e n il-(N-propil-etoxikarbonil-amino)-acetonil-foszforán. Jellemző azonosítási adatok: Op.: 92-94 °C. IR (KBr): 1695, 1580, 1390, 1240, 1100, 750, 715 és 695 cm-1. PMR (CDClj): 6 = 7—7,9 (m, 15H, aromás protonok), & = 3,9—4,6 (m, 5H, PCH + COCH2N+OCH2) kvartett, 4,1, J = 8 Hz). 9. példa A 2. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy a trifenil-(N-propil-acetilamino)-acetonil-foszforán helyett, 41,8 g (0,082 mól) trifeniI-(N-propil-benziloxikarbonil-amino)-acetonil-foszforánt alkalmazunk. A kapott termát: 35,9 g (63%) (-)-3,3a0,4,5,6,6aß-hexahidro-2- oxo-4ß-[3-oxo4- (N-propil-benziloxikarbonil-amino)-1 -transz-butenil]-5a-(4-fenil-benzoíloxí)-2H- ciklopenta[b]furán. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
