174552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-aza-PGF2Ó-származékok előállítására
9 174552 10 a reakció teljes lefutását (5% metanol-etilacetát), Rf (VIII) általános képletű vegyületre 0,3, Rf (IX) általános képletű vegyületre 0,27. A redukálószer fölöslegét 5 ml metanollal megbontjuk, majd a reakcióelegyet hidegen 500 ml 5 1 mólos vizes nátriumhidrogénszulfát oldatra öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, 3x100 ml ctilacetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, vákuumban 100ml-re betörné- 10 nyítjük, 200 ml petroléterrel hígítjuk, majd 200 g töltetsúlyú szilikagél-oszlopra felvisszük (szemcsenagyság: 0,063-0,2 mm). Az alkilboránokat petroléter-etilacetát 2 :1 eleggyel mossuk, majd a (-)-3,3a0,4,5,6,6a0-hexa- 15 hidro-2 -oxo40-[(3S)-3-hidroxi4^N-propil-acetilamino)- transz-1 -butenU]-5a-(4-fenil-benzoiÍoxi)-2H-ciklopenta[b]furánt 5% metanol-etilacetát eleggyel eluáljuk. Az Rf = 0,27 (5% metanol-etilacetát)-nak meg- 20 felelő frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk. Kitermelés: 3,1 g (63,3%). Átmeneti frakcióból II. generáció: 0,4 g (8,15%) összkitermelés: 3,5 g (71,5%). 25 A termék sárga olaj, Rf: 0,27 (5% metanol-etilacetát). IR (folyadékfilm): 3450, 3080, 2950, 2980, 1770, 1725, 750, 700 cm'1. BÍR (CDCI3): 30 6 = 7,4-8,3 (m, 9H, aroniás protonok), ő = 5,8 (m, 2H, olefin protonok), 5 = 5-5,5 (m, 2H, OCH), 8 = 4,45 (m, 1H, OCH, allil), 6 = 3-3,6 (m, 4H, NCH2), 6 = 2,13 (s, 3H, COCHj), 6 = 0,9 (t, 3H, J = 6 Hz, 35 CHjCHj). 4. példa 40 2 50 nű-es gömblombikba feloldunk 4,9 g (0,01 mól) (—)-3,3a0,4,5,6,6a0-hexahidro- 2-oxo-4ß-[(3S)-3-hidroxi-4-(N-propil-acetilamino)-transz-l-butenil]-5tt- (4-fenil-benzoiloxi)-2H-ciklopenta(b]furánt 50 ml vízmentes metanolban, hozzáadunk, 1 ,5 g 45 (0,011 mól) küzzított és finoman elporított káliumkarbonátot. A lombikra kalciumkloridos szárítócsövet teszünk és a szuszpenziót mágneses keverőn szobahőmérsékleten kevertetjük. 1 óra elteltével rétegkromatográfía szerint a 50 reakció befejeződött (5% metanol-etilacetát, Rf (IX) általános képletű vegyület =0,27, Rf (X) általános képletű vegyület = 0,05, Rf 4-feniI-benzoesav metilészter = 0,95). A reakcióelegyet 1 mólos sósavas metanollal 55 pH = 6-ra semlegesítjük, a metanolt vákuumban desztilláljuk. A visszamaradó szilárd-olajos többkomponensű maradékot felvesszük 100 ml petroléter-etilacetát 2 :1 elegyben és szilikagél oszlopra visszük. A 4-fenil-benzoesav-metilésztert petrol- 60 éter-etilacetát 2 :1 eleggyel, a (-)-3ßa0,4,5,6,6a0- -hexahidro-2-oxo-5a-hidroxi-40-[(3S)-3- hidroxi-4- -( N-propil-acetüanáno)-transz-l -butenil]-2H-ciklopenta[b]furánt 10% metanol-etilacetát eleggyel eluáljuk. 65 A termék sárga olaj, súlya 2,93 g (93,4%). Rf: o ,33 ( 10% metanol-etilacetát). IR (folyadékfilm): 3450, 2950, 2980, 1775, 1635 cm'1. PMR (CDClj): 8 = 5,65 (m, 2H, olefin protonok), 8 = 5,0 (m, 1H, OCH lakton), 5 = 4,35 (m, 1H, OCH allil proton), 6 = 4,10 (m, 1H, OCH) itt jelentkeznek még a lecserélhető OH protonok 2H intenzitással, 6 = 3,1—3,5 (m, 4H, NCHj), 8 = 2,13 (s, 3H, COCH3), 6 = 0$ (t, 3H, CH2CH3, J = 7 Hz). 5. példa 250 ml-es négy tubusú, keverővei, hőmérővel és gázbevezető csatlakozással, csepegtetőtölcsérrel és vízmentes tetrahidrofurános buborékolóval ellátott száraz gömblombikba betöltjük 3,1 g (0,01 mólos) (—)-3,3a0,'4,5,6,6a0-hexahidro-2-oxo- 5a-hidroxi-40-[(3S)-3-hidroxi4-(N-propil-acetilamino)-transz-l-butenil]- 2H-ciklopenta|b]furán 70 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatát, az edényt száraz argonnal átöblítjük, majd lassú argonáramban -78 °C-ra lehűtjük (aceton-szárazjég fürdő). A lehűtött oldathoz 30 perc alatt intenzív keverés közben hozzácsöpögtetünk 6,4 g (0,046 mól) düzobutil-alumíniumhidrid 70 ml vízmentes toluolhoz mért oldatát. A kezdődő gázfejlődés a beadagolás befejezése előtt megszűnik. A beadagolás után az elegyet 1 órán át kevertetjük —78 °C-on, a reakcióelegyből vett minta rétegkromatográfiás vizsgálata (etilacetát-ammóniumkloridos mikrofeldolgozás után) a reakció teljes végbemenetét mutatja. A reakcióelegyet 10 ml 2 mólos nátriumhidrogénszulfát-oldattal megbontjuk, majd a fürdőt eltávolítjuk és hagyjuk az elegy hőmérsékletét 0 °C-ig emelkedni. 2 mólos nátriumhidrogénszulfát-oldattal az elegy pH-ját 3—4 közé állítjuk, választótölcsérben a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 6 x 50 ml etilacetáttal kirázzuk, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers (-)-3,3a0,4,5,6,6a0-hexahidro-2,5a-dihidroxi-4/3- [(3S)-3-hidroxi-4{N-propil-acetilamino)-transz-l-butenil]-2H<iklopenta[b]furán, sárga olaj, súlya: 3 g (97%). Analitikai minta előállítása szilikagél oszlopon 20% metanol-etilacetát eleggyel, az Rf 0,095 (etilacetát-ecetsav 20 :4)-nek megfelelő frakciókat gyűjtjük. IR (folyadékfilm): 3400, 2950, 2975, 1630, 1010, 1060,1070,1110 cm'1. PMR (CDC13): 5 = 5,65 (m, 3H, 2 olefin proton + OCHO) 6 = 44,7 (m, 3H, OCH allil, OCH 50, OCH 6a0) itt jelentkeznek még a lecserélhető protonok 3H intenzitással, 8 = 3,1-3,65 (m, 4H, NCH2), 6 * 2,13 (s, 3H, COCH3), 8 = 0,9 (t, 3H, CH2CH3). 5
