174552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-aza-PGF2Ó-származékok előállítására
7 174552 8 terálisan, vagy vaginálisan adagolhatjuk. A készítmények szilárd vagy folyékony gyógyászati hígítóvagy hordozóanyagokat (pl. víz, vizes nátriumacetát-oldat, fiziológiás nátriumklorid-oldat) tartalmaznak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 1000 ml-es 4-tubusú visszafolyató hűtővel, keverővei, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt gömb lombikba, nitrogén atmoszférában 12 g nátriumhidrid szuszpenziót (0,1 mól, 20%-os paraffinolaj-szuszpenzió) mérünk be, majd hozzáadunk 350 ml vízmentes dimetoxietánt. A szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten keverés közben hozzáfolyatunk 10,1 g (0,1 mól) N-propil-acetamid 50 ml vízmentes dimetoxietánban felvett oldatát. Az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre visszahűtjük, mikor a képződött amid-nátriumsó oldat géles csapadékként beáll. 35,3 g (0,1 mól) trifenil-klóracetonil-foszforánt adunk a reakcióelegyhez 50 ml vízmentes dimetoxietánban felszuszpendálva. A reakcióelegyet további 2 órán át kevertetjük, közben a beállt amid-nátriumsó fokozatosan oldatba megy. A dimetoxietánt ledesztilláljuk, a maradékot etilacetátban felvesszük, vízzel, telített nátríumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 44-46 g nyers trifenil-(N-propil-acetilamino)-acetonil-foszforánt kapunk. Kristályosítás tetrahidrofurán-éter elegyből. Op.: 147-148 °C. Kitermelés: 34,7 g (83%). IR: 3080, 1640, 1535, 750, 720, 695 cm'1. MR: (CDClj): 6 = 7,4-8,0 (m, 15H, aromás), 6 = 3,65-4,25 (kompi, 3H, PCH + COCH2N), 6 = 3,52 (t, 2H, NCHj, J = 7 Hz), 5 = 2,17 (s, 3H, COCH3), ő = 1,1-2,0 (m, 2H, CHaCHs), 6 = 0,9 (t, 3H, CHjCHj). 2. példa Kétliteres 4 tubusú, csepegtet őt ölcsérrel, keverővei, benyúló hőmérővel és kalciumkloridos szárítócsővel felszerelt gömblombikba bemérünk 290 ml 0,049 g/ml koncentrációjú széntetraldoridos klór-oldatot (0,2 mól). Az oldatot kloroform-szárazjég fürdőn lehűtjük -1 0 °C-ra, majd hozzáadagolunk 24,8 g (0,2 mól) tioanizolt 200 ml vízmentes diklórmetánban oldva, -10 °C-on. Az elegyet 30 percen át kevertetjük, ezután lehűtjük -25 °C-ra és hozzácsepegtetünk 35,2 g (0,1 mól) (-)-3,3a0,4,5,6,6aj8-hexahidro-40- hidroximet il-5 a-(4 -fenil-benzoiloxi)-2-oxo-ciklopenta[b]furánt, és ezen a hőmérsékleten kevertetjük 2 órán át. Ezután 40,4 g (0,4 mól) trietilamin 200 ml diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük be és a hőmérsékletet szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni. A reakcióelegyet 1 liter 1 normál vizes sósav-oldatra öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist vízzel kimossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket beszilárdulása után hideg éterben szuszpendáljuk, majd a fehér kristályokat kiszűrjük. S 26,4 g (-)-3,3aß,4,5,6,6a/3-hexahidro-4/3-formil-5a-(4-fenil- benzoiloxi)-2-oxo-2H-ciklopenta[b jfuránt kapunk. A képződött (VII) általános képletű vegyületet 250 ml-es gömb lombikban hozzáadjuk 34,2 g (0,082 mól) trifenil-(N-propilacetilamino)acetonil-foszforán 100 ml diklórmetánban felvett oldatához. (A reakcióelegyhez katalizátorként 0,01 mól vajsavat adhatunk). Az oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk, majd 200 ml diklórmetánnal hígítjuk, és ezután 200 ml 0 °Cos normál sósav-oldattal és 100 ml vízzel kimossuk. A szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. 63 g (—)-3,3a/3,4,5,6,6a/3-hexahidro-4/3-[(3-oxo-4- -(N-propil-acetilamino)- 1 -transz-butenil]-5a-(4-fenil-benzoiloxi)-2-oxo-2 H-ciklopenta[b jfuránt kapunk. A bepárolt reakcióelegyet 800 g szilikagélen etilacetáttal kromatografáljuk. Kitermelés: 28,9 g (59,2%) A termék sárga olaj, Rf = 0,3 (5% metanol-etilacetát) IR: (folyadékfilm) 3080, 2900, 1780, 1720, 1700, 1650, 975, 755 és 695 cm'1. PMR (CDClj): 5 = 7,2-8,2 (m, 9H, aromás protonok), ő = 6,2-7,2 (d + dd, 2H, transz olefin protonok, J = 36 Hz), 8 = 4,9-5,5 (m, 2H, OCH), 8 = 4,3 (s, 2H, COCHjN), 8 = 3,0—3,4 (m, 2H, CH2N), 5 =2,13 (s, 3H, COCH3), 6 = 0,9 (t, 3H, CH2CHj). 3. példa 250 ml-es 4 tubusú, keverővei, ellenállás hőmérővel és gázbevezető csatlakozással, tetrahidrofurános buborékolóval és szilikongumi sapkával ellátott, száraz gömb lombikba bemérünk 30 ml (0,03 mól) Li-szelektridet ([lítium-tri-(szekunder-butil)-bórhidrid 1 mólos tetrahidrofurános oldata), 160 ml vízmentes étert és 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt. Az oldatot lassú argon-áramban lehűtjük (metilciklohexán vagy éter-petroléter és folyékony nitrogén fürdő) —130 °C-ra. A Li-szelektrid oldathoz -127 °C-on a szilikongumi sapkán keresztül intenzív keverés közben 30 perc alatt fecskendővel 4,9 g (0,01 mól) (-)-3,3a0,4*5,6,6a/J-hexahidro-40-[3-oxo-4-(N- propfl-acetilamino)-l-transz-butenil]-5a-(4-fenil-benzoüoxi)-2-oxo-2H- ciklopenta[bjfuránt adagolunk be 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvéve. A reakcióelegyet 1 órán át (—127 °C-----130 °C) közötti hőmérsékleten kevertetjük. Rétegkromatográfia segítségével ellenőrizzük 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
