174552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-aza-PGF2Ó-származékok előállítására
5 174552 6 15-helyzetében levő hidroxil-csoport térállásától függően (S)- és (R)-izomerek keletkeznek. A cinkbórhidrides redukció során a természetes prosztaglandin-szerkezetnek megfelelő (S)-izomer és (R)-izomer mintegy 1 :1 arányban keletkezik. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a redukciót lítium-tri-(szekunder-butil)-bórhidriddel végezzük el, mikor is túlnyomórészt, mintegy 80% mennyiségben a kívánt (S)-izomer keletkezik és az (R)-izomer mennyisége mindössze kb. 20%. A redukciót éteres közegben, előnyösen tetrahidrofurán-éter elegyben alacsony, előnyösen —100 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakcióhőmérséklet különösen előnyösen -130 °C közötti érték, amelyet célszerűen metilciklohexán-nitrogén hűtőfürdővel biztosítunk. A redukció után a (IX) általános képletű (S)- és (R)-izomert kívánt esetben önmagában ismert módon, általában oszlopkromatográflás úton szétválaszthatjuk. E szétválasztást — különösen lítium-tri-(szekunder-butil)-bórhidrides redukció esetén — elhagyhatjuk, minthogy a (XII) általános képletű végtermék kinyerése amúgy is kromatográfiás úton történik és így lehetőség nyílik a kisebb mennyiségű nem-kívánt izomer elválasztására. Az R4 helyén p-fenil-benzoil-csoportot tartalmazó (IX) vagy (X) általános képletű vegyületekből a p-fenil-benzoil-védőcsoportot lúgos kezeléssel, előnyösen káliumkarbonáttal lehasíthatjuk. A kapott, R! helyén feniloxikarbonil-, benziloxikarbonil-alkanoil- vagy trihalogén-alkanoil-csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületeket savas kezeléssel a megfelelő, Rt helyén hidrogénatomot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. A savas kezelést előnyösen hidrogénbromid-jégecet elegyben hajthatjuk végre. A kapott, R! helyén hidrogénatomot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületeket kis szénatomszámú alkanoil-csoport vagy adott esetben helyettesített benzoil-csoport bevitelére alkalmas ágenssel történő kezeléssel alkanoilezhetjük vagy benzoilezhetjük. E célra pl. acetilkloridot, ecetsavanhidridet vagy benzoilkloridot alkalmazhatunk. A kapott, Q helyén hidrogénatomot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületet észterezéssel, a megfelelő, Q helyén kis szénatomszámú alkil-csoportot tartalmazó észterekké alakíthatjuk. Az észterezést önmagában ismert módon (pl. diazometánnal) hajthatjuk végre. A sóképzést önmagában ismert módon, a sav és megfelelő bázis reakciójával végezhetjük el. A (VIII) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek, melyeket a következőképpen állíthatjuk elő: Egy (I) általános képletű amint önmagában ismert módon savmegkötőszer jelenlétében valamely (II) általános képletű savkloriddal acilezünk, R, ’ jelentése alkanoil-, trihalogénalkanoil- vagy adott esetben helyettesített benzoil-csoport. R, helyén alkoxikarbonil-, trihalogénalkoxikarboniivagy aralkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a (II) általános képletű amint klórhangyasavalkil- vagy -arilészterrel hozzuk reakcióba. A kapott (III) általános képletű vegyület savanyú protonját erős bázisok (pl. alkillítiumok, előnyösen butillítium vagy alkálifémhidridek) segítségével alkálifématomra cseréljük le, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet (melyben Me jelentése alkálifématom és Rj és R2 a fenti jelentésű) egy (V) általános képletű foszforánnal hozzuk reakcióba, ahol Híg halogénatom. A Wittig-reakciót önmagában ismert módon végezzük el. A kapott (VI) általános képletű vegyületet, (ahol R1 és R2 a fenti jelentésű) önmagában ismert módon valamely (VII) általános képletű Corey-aldehiddel, (ahol R4 a fenti jelentésű) hozzuk reakcióba, melyet — a (VII) általános képletű vegyület bomlékonyságára való tekintettel — előnyösen a megfelelő (Vila) általános képletű alkohol oxidációjával in situ képezhetünk. A kapott (VIII) általános képletű vegyületet a trifenilfoszfinoxidtól a Wittig-reakcióknál ismert módon oszlopkromatográfiásan választhatjuk el. A vegyületek többféle értékes terápiás tulajdonsággal rendelkeznek. A biokémiai vizsgálatok szerint Krebs-Ringer bikarbonát-oldatban felfüggesztett patkányméhen a PGF2a-val nagyságrenden belül, azonos hatásúaknak bizonyultak. Adrenerg blokkoló anyagok jelenlétében erősebb kontrakciót váltanak ki. Patkány epididimális zsírszöveten a lipolízist fokozzák. Hatásuk erősebb a természetes katechola minő kénál. A fenti eredmények alapján a vegyületek kettős hatást hordoznak magukban: a szervektől és vizsgálati közegtől függően viselkednek katecholaminként illetve prosztaglandinként. Amennyiben katecholamin inhibitorokat alkalmazunk, előtérbe kerül a prosztaglandin jelleg. Terápiás szempontból legértékesebb a zsírszöveten és a simaizmokon, különösen a méhen kimutatott hatás. Alkalmazhatók a gyomorelválasztás szabályozására, a trombózisokozó vérlemezkerögök diszpergálására. Az alkalmazandó dózisok előnyösen 0,1 Mg-5 ;ug/kg/perc, infúzió formájában. Azonos dózisok alkalmazhatók a zsírsavanyagcsere szabályozására is. A vegyületek simaizomstimuláló hatásait terápiásán egyrészt ismert simaizomstimulálók potencirozására alkalmazhatjuk 0,001 -25 pgikg dózisokban. Másrészt mind állatoknál, mind embereknél a vegyületek alkalmazhatók szülés megindítására terhesség-megszakításra, menstruáció szabályozására és a cervix tágítására intravaginális, intrauterin, vagy lintravénás alkalmazással. 1 mg-20 mg egyszeri dózisokban vagy intravénásán 5—50/ig/kg/óra infúziósebességgel. A pontos dózis függ a beteg vagy állat korától, állapotától és súlyától. E vegyületek a PGF2Crval ekvi potensek. A találmányunk szerinti eljárással előállítható (XII) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel formulázhatjuk. A hatóanyagot szilárd (pl. kapszula, tabletta) vagy félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítményeket előnyösen paren-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
