174552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-aza-PGF2Ó-származékok előállítására
3 174552 4 a2 valamely (IX) általános képletű vegyületet (mely képletben R1( R2 és R« jelentése a fent megadott), komplex fémhidriddel redukálunk, majd a kapott (XI) általános képletű vegyületet (mely képletben Rj, R2 és R4 jelentése a fent megadott) trifenil-(4-karboxi-butil)-foszfónium-sóból készített foszforánnal reagáltatunk, vagy a3 valamely (XI) általános képletű vegyületet (mely képletben R,, R2 és R4 jelentése a fent megadott) trifenil-(4-karboxi-butil)-foszfónium-sóból készített foszforánnal reagáltatunk, majd kívánt esetben egy kapott, R4 helyén a prosztaglandin-kémiában használatos védő-csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületbó'l a védő-csoportot lehasítjuk, kívánt esetben egy kapott, Rí helyén adott esetben nitro-csoporttal, halogénatommal vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoporttal helyettesített fenoxikarbonil-, benziloxi-karbonil-, kis szénatomszámú alkanoil- vagy trihalogénalkanoil-csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon dezacilezünk, majd a terméket kívánt esetben acilezzük, kívánt esetben egy kapott, Q helyén hidrogénatomot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületet (mely képletben R,, R2 és R4 jelentése a korábbiakban megadott) észterezéssel a megfelelő, Q, helyén kis szénatomszámú alkil-csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületté (mely képletben Rj, R2 és R* jelentése a fent megadott) vagy a megfelelő bázissal történő reagáltatással nem-toxikus sójává alakítjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek hatásukban felülmúlják a természetes PGF2tt-t és kedvezően egyesítik magukban a prosztaglandin hatást az a-adrenerg-izgató hatással. A leírásban használt „alkanoil-csoport” kifejezésen egyenes vagy elágazóláncú 1—4 szénatomos alifás savgyököket értünk (pl. acetil-, propionil-, n-butiril-csoport stb.). A „trihalogén-alkanoil-csoport” előnyösen trifluoracetil-csoport lehet. Az R és Q helyén levő 1-4 szénatomszámú alkil-csoport előnyösen 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogén-csoport lehet (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, vagy n-butil-csoport). A (XII) általános képletű vegyület sói nátrium-, kálium-, kálcium- vagy ammóniumsók stb. lehetnek. A találmányunk szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint R helyén acetil-csoportot, R helyén n-propil-csoportot és Q helyén hidrogénatomot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületeket állítunk elő. A kündulási anyagként felhasznált (VIII), (IX) illetve (XI) általános képletű vegyületekben R4 hidrogénatomot vagy valamely védőcsoportot jelent. E vegyületek védőcsoportként a prosztaglandin kémiában szokásos bármely védőcsoportot tartalmazhatnak. így felhasználhatunk R* helyén bázikus hatásokkal szemben stabil, savas közegben könnyen lehásítható védőcsoportot tartalmazó vegyületeket. E védő-csoportok példái az alábbiak: tetrahidropiranil-csoport, trialkilszilil-csoportok (pl. trimetilszilil-, vagy trietilszilil-csoport) stb. R4 továbbá p-fenil-benzoil-csoportot is képviselhet. A védőcsoportok bevitelét önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. így tetrahidropiranií-csoportot a szabad hidroxil-csoportot tartalmazó vegyület és 3,4-dihidro-2H-pirán reakciójával vihetünk be. A reakciót oldószerben vagy oldószer nélkül nyomnyi savas katalizátor jelenlétében végezhetjük el. Oldószerként klórozott szénhidrogéneket (pl. diklórmetánt) míg savas katalizátorként nyomnyi foszforoxikloridot vagy p-toluolszulfonsavat használhatunk. A trialkilszilil-védőcsoportot trialkilszililkloriddal történő reagáltatással vihetjük be. A reakciót előnyösen savmegkötőszer (pl. piridin) jelenlétében végezhetjük el. A p-fenil-benzoil-védőcsoportot p-fenil-benzoilklorid segítségével vihetjük be. A védő-csoportot a (X) és (XI) általános képletű vegyületekbe egyaránt bevihetjük. A tetrahidropiranil- és trialkilszilil-védőcsoportot a kívánt reakció elvégzése után savas kezeléssel hasíthatjuk le. E célra előnyösen vizes ecetsavat alkalmazhatunk. Az R4 helyén levő p-fenil-benzoil-csoport a Wittig-reakció bázikus körülményei között önmagától lehasad. Amennyiben azonban a p-fenil-benzoil-csoportot az eljárás korábbi szakaszában le kívánjuk hasítani [pl. a (IX) általános képletű vegyületekből), a védőcsoportot előnyösen métanolos közegben káliumkarbonát segítségével távolíthatjuk el. A (XI) általános képletű vegyületeket Wittig-reakcióval önmagában ismert módon alakíthatjuk a (XII) általános képletű vegyületekké. Wittig-reagensként valamely trifenil-(4-karboxi-butil)-foszfóniumsóból képzett foszforán! alkalmazhatunk. Előnyösen oly módon járhatunk el, hogy dimetilszulfoxid és nátriumhidrid reakciójával előállítjuk a dimzil-(nátrium-metilszulfínil-metilid) dimetilszulfoxidos oldatát, melyhez hozzáadjuk a trifenil-(4-karboxi-butil)-foszfóniumbromidot. Az ily módon előállított foszforán-oldathoz hozzáadjuk a (XI) általános képletű vegyületet. A kapott (XII) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon, előnyösen oszlopkromatográfiás úton (pl. szilikagélen) izolálhatjuk. A (XI) általános képletű vegyületeket valamely (IX) általános képletű vegyület redukciójával állíthatjuk elő. A redukciót a prosztaglandin-kémiából ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Előnyösen diizobutilalumíniumhidriddel apoláros közegben (pltoluolban) 0°C és — 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen —70 °C és —80 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el a redukciót. Eljárhatunk oly módon is, hogy az R4 helyén nitrogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületek két hidroxil-csoportját megfelelő védőcsoporttal (pl. tetrahidropiranil-csoport) látjuk el. A reakciót a korábbiakban leírtak szerint hajthatjuk végre. A (X) általános képletű vegyületeket a (VIII) általános képletű vegyületek redukciójával állíthatjuk elő. A redukciót komplex bórhidridekkel végezhetjük el. E célra pl. cinkbór-hidridet vagy nátriumbórhidridet alkalmazhatunk éteres közegben. A redukció során a prosztaglandin-váz 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 €0 65 2
