174538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,4-dimetil-pirrolidin-3,5,dionon-származékok előállítására
7 174538 8 vábbá egyéb tényezőktől, például az illető gyógyászati területen a gyógyszerbeadás előnyös módjától. A gyógyszerkészitmény lehet tabletta, kapszula, por, granulátum, továbbá cseppfolyós gyógyszerkészítmény, például orálisan beadható oldat vagy szuszpenzió, vagy parenterálisan alkalmazható steril oldat vagy szuszpenzió. Az orálisan beadható tabletták és kapszulák egységnyi dózisúak lehetnek, és a gyógyszerkészítésnél szokásos excipienseket, így kötőanyagokat, például akácot, zselatint, szorbitot, tragantot vagy poli(vinil-pirrolidon)-t, töltőanyagokat, például laktózt, cukrot, kukoricakeményítőt, kalciumfoszfátot, szorbitot vagy glicint, tablettázási kenőanyagot, például magnéziumsztearátot, t alku mot, polietilénglikolt vagy szilíciumdioxidot, és nedvesítőszert, például nátrium-lauril-szulfátot tartalmazhatnak. A tabletták önmagában ismert módon bevonattal láthatók el. Az orálisan beadható folyékony gyógyszerkészítmények például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek lehetnek, vagy pedig száraz termékként hozhatók forgalomba, amelyekből felhasználás előtt, víz vagy más alkalmas oldószer hozzáadásával kell a beadható gyógyszerkészítményt elkészíteni. A cseppfolyós gyógyszerkészítmények önmagukban ismert adalékanyagokat, így szuszpendáló szereket, például szorbitot, cukoroldatot, metilcellulózt, zselatint, hidroxi-etil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, alumíniumsztearát-gélt vagy hidrogénezett zsírokat, emulgeálószereket, például lecitint, szorbitán-monooleátot vagy akácot, nemvizes oldószereket, közöttük étolajat, mandulaolajat, frakcionált kókuszdió olajat, olajos észtereket, például glicerint, propilénglikolt vagy etilalkoholt, tartósítószereket, például p-hidroxi-benzoesav-metil- vagy propilésztert vagy szorbinsavat, és kívánt esetben önmagukban ismert ízesítő vagy színező anyagokat tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben élelmiszerekhez, például kekszhez is hozzáadhatok. A parent er ális beadáshoz egységnyi dózisú folyékony gyógyszerkészítményeket állítunk elő az (I) általános képletű vegyül étből steril oldószer alkalmazásával. A hatóanyag, az oldószertől és az alkalmazott koncentrációtól függően, szuszpendálva vagy oldva lehet jelen. Oldatok készítésekor például úgy járhatunk el, hogy a vegyületet feloldjuk, az oldatot szűrés közben sterilizáljuk, majd megfelelő ampullákba töltjük és leforrasztjuk. Az oldószer előnyösen adalékanyagokat, például helyi érzéstelenítőt, tartósítószert és puffer anyagot is tartalmazhat. A parenterális szuszpenziókat lényegben azonos módon készítjük el, azzal az eltéréssel, hogy az (I) általános képletű vegyületet oldás helyett szuszpendáljuk az oldószerben, és a sterilizálás szűréssel nem biztosítható. A vegyületet úgy sterilizálhatjuk, hogy a steril oldószerben történő szuszpendálás előtt etilénoxiddal kezeljük. A szuszpenzió előnyösen felületaktív anyagot vagy nedvesítőszert is tartalmaz a vegyület egyenletes eloszlatásának megkönnyítésére. Kívánt esetben a találmány szerinti gyógyszerkészítmény orálisan alkalmazható aeroszol vagy rendkívül finom, belélegeztető por is lehet. A szokásos gyakorlatnak megfelelően, a gyógyszerkészítményhez írott vagy nyomtatott használati utasítást mellékelnek a szóban forgó gyógyászati kezelést illetően. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek egy része hatékonyan gátolja a gyomorszekréciót, és ennek következtében fekélyellenes szerként' alkalmazható. Az ilyenfajta kezeléshez orálisan beadható gyógyszerkészítményt alkalmazunk. A napi dózis általában 0,01—500 mg/kg, előnyösen 0,1-100 mg/kg. Néhány (I) általános képletű vegyület előnyös hatást gyakorol a légutakra, és így például mint hörgőtágító anyag alkalmazható. Erre a célra általában aeroszol vagy orálisan beadható készítmény, továbbá belélegezhető rendkívül finom por formájában használjuk a vegyületeket, és a napi dózis 0,001—100 mg/kg között van. A tényleges dózis természetesen függ az alkalmazott (I) általános képletű vegyülettől, valamint a kezelést igénylő állapot súlyosságától. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük: 1. példa 4,4-Dimetil-2-(6’-etoxi-karbonil-n-hexil)-l - -(3,’-hidroxi-3”-metil-n-nonil)-pirrolidin-3,5-dion 2,91 g nátriumhidridet (80%-os diszperzió) hexánnal mostunk, nitrogéngázzal megszárítottuk és 50 ml száraz benzolban szuszpendáltuk. Hozzáadtuk 10 g 2-(6’-etoxi-karbonil-n-hexil)-l -(3”-hidroxi-3”-metil-n- nonil)-pirrolidin-3,5-dion 60 ml száraz benzollal készített oldatát, és a reakcióelegyet 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában. Az elegyet ezután 70 °C-ra melegítettük és hozzácsepegtettük 37,8 g metiljodid 50 ml száraz benzollal készült oldatát, s a reakcióelegyet 2 órán át tartottuk 70 °C-on. A reakcióelegyet lehűtöttük és 3,26 ml jégecetet adtunk hozzá, majd szűrtük, és a szűrletet vákuumban bepároltuk. A visszamaradó sárga olajat oszlopon kromatografáltuk. 3,49 g (33%) 4,4-dimetiW-íó’-etoxi-karbonil-n-hexilM - (3w-hidroxi-3M-metil-n-nonil)-pirrolidin-3,5-diont kaptunk sárga olaj formájában. Infravörös spektrum: karbonil abszorpció: 1760, 1730, 1680 cm-1, hidroxil abszorpció: széles maximum 3450 cm“1 -nél. NMR-spektrum: (széntetraklorid) 7,8 (2H, multiple«, -CH2COOCaH5), 7,1 (1H, széles szingulett, —OH), 6,8 (2H, széles multiplett, =N-CH2-), 5,95 (2H, multiplett, =N-CH= és -COOCHjCHj). Analízis a C25H4sN05 képlet alapján: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
