174537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogéntartalmú prosztaglandin analógok előállítására
9 174537 10 ként felhasznált (VI) általános képletü vegyületeket nagàban a reakcióelegyben alakítjuk ki a megfelelő, (VII) általános képletű észterekből - ahol R,, R2, R3, R4, Y, n és m jelentése azonos a (VI) általános képletnél közöltekkel, és -COOR« észterezett karboxil-csoportot jelent. A (VII) általános képletű vegyületekben R* előnyösen benzil-csoportot vagy rövidszénláncú alkil-csoportot (például metil- vagy etil-csoportot) jelenthet. Igen sok esetben az észter-hasítás és a dekarboxilezés már akkor végbemegy, ha a (VII) általános képletű vegyület közömbös oldószerrel készített oldatát hosszabb ideig, például éjszakán át állni hagyjuk. A (VII) általános képletű vegyületek észter-csoportjának lehasítását, és az azt követő dekarboxilezést továbbá úgy is végrehajthatjuk, hogy e vegyületeket például vízmentes oldószerben lítiumjodid-dihidráttal és kollidinnel kezeljük. Amennyiben olyan (VII) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol m értéke 1, az észter-hasítást és a dekarboxilezést úgy is végrehajthatjuk, hogy a kiindulási anyagot oldószermentes közegben vagy — célszerűen — egy magas fonáspontú oldószerben, például xilolban vagy toluolban melegítjük. A (VII) általános képletű vegyületeket a (VIII) általános képletű diészterek — ahol m, n, Y, R,, R2, R3 és R4 jelentése azonos az (I) képletnél, R« jelentése pedig azonos a (VII) képletnél közöltekkel, míg R7 észterképző csoportot jelent — ciklizálásával állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás során sok esetben olyan (VI), (VII), illetve (VIII) általános képletű kiindulási anyagokat használunk fel, amelyekben Rí észteresített karboxil-csoportot jelent. E vegyületekből a találmány szerinti reakciók végrehajtása után ismert észter-hasítási módszerekkel szabadíthatjuk fel az Rí helyén karboxil-csoportot tartalmazó, (I) általános képletű savakat. A (VIII) általános képletű vegyületekben a -COOR7 képletű észterezett karboxil-csoport rendszerint megegyezik az R, helyén álló észt erezett karboxil-csoporttal, a -COOR« általános képletű észterezett karboxil-csoport ugyancsak a fentiekkel egyező csoport lehet. Ezek a csoportok előnyösen 1—4 szénatomos alkoxikarbonil-csoportok (így metoxikarbonil- vagy etoxikarbonil-csoportok) lehetnek. A (VIII) általános képletű vegyületeket általában vízmentes szerves oldószerben, erős bázis, például nátriumhidrid, nátrium-etoxid (vagy egyéb, X)R« vagy 'OR7 ionokat szolgáltató vegyület) jelenlétben ciklizáljuk. Különösen jó eredményeket érhetünk el, ha a reakciót benzolos közegben, tiátriumetoxid jelenlétben, vagy toluolos, benzolos vagy hexametilfoszforamidos közegben, kálium-terc-butöxid jelenlétben hajtjuk végre. A (VIII) általános képletű vegyületek új anyagok. E vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő (IX) általános képletű vegyületeket- ahol Rj, R2, R3lt» R4, R7, Y és n jelentése a fenti — (X) általános képletű savakkal — ahol m jelentése a fenti - vagy azok észtereivel vagy reakcióképes származékaival reagálta tjük. A (VIII) általános képletű vegyületeket a megfelelő karbonsavak észterezésével is kialakíthatjuk. Reakcióképes acilezőszerként például a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: (a) (XI) általános képletű vegyületek, ahol R6 jelentése a fenti és Z könnyen lehasítható kilépő csoportot, például klóratomot, brómatomot, meziloxi-csoportot, toziloxi-csoportot vagy —OCCXCH^mCOORé- általános képletű csoportot jelent, ahol m és R$ jelentése a fenti, (b) Z helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületek (ebben az esetben a reakciót diciklohexil-karbodiimid kondenzálószer jelenlétben hajtjuk végre), és (c) (XIV) vagy (XV) képletű gyűrűs anhidridek. A (IX) általános képletü vegyületeket szokásos acilezési körülmények között reagáltatjuk a (X) vagy (XI) általános képletű vegyületekkel. A (IX) általános képletü szubsztituált aminosavak szintén új vegyületek. E vegyületek előállítása során a (XII) általános képletű aminokat — ahol R3 és R4 jelentése a fenti — (XIII) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - ahol R7, Y, Rí és n jelentése a fenti, és Q. könnyen lehasítható kilépő csoportot, például jódatomot, brómatomot, klóratomot, meziloxi-csőportot vagy toziloxi-csoportot jelent. A reakciót a szubsztitúciós reakciók szokásos körülményei között, például alkoholos oldószerben, nátriumkarbonát vagy piridin jelenlétben hajtjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati aktivitással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek például gyomorsav-szekréciót gátló hatással rendelkeznek, kardiovaszkuláris aktivitást (így vérnyomáscsökkentő és vérlemezke-aggregációt gátló hatást) fejtenek ki, befolyásolják a légzőrendszer működését (például hörgőtágító hatással rendelkeznek), megtermékenyülésgátló hatást fejtenek ki, és befolyásolják a sima izmok működését. Általánosságban megállapíthatjuk, hogy az (I) általános képletű új vegyületek a természetes prosztaglandinokéhoz hasonló hatásspektrummal rendelkeznek, azonban a természetes prosztaglandinokénál lényegesen szelektívbb aktivitást fejtenek ki. Az (I) általános képletű új vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. E gyógyászati készítmények például tabletták, kapszulák, porok, granulátumok, rágótabletták vagy folyékony készítmények, így orálisan adagolható oldatok vagy szuszpenziók vagy parenterállsan adagolható, steril oldatok vagy szuszpenziók lehetnek. A tablettás és kapszulás készítményeket rendszerint dózisegységek formájában hozzuk forgalomba. E készítmények előállításához szokásos gyógyszerészeti excipienseket, így kötőanyagokat (például szirupot, akádagumit, zselatint, szorbitot, tragantot vagy polivinilpirrolidont), töltőanyagokat (például laktózt, cukrot, kukoricakeményítőt, kal5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
