174520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-hidroxi-2H-nafto(2,1-e)- 1,2-teazin-3-karboxi-amid-1,1-dioxidok előállítására
174520 6 dóját iners szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben vagy éterben -40 és +80 °C között, adott esetben terder szerves bázis, például trietilamin jelenlétében végezzük. Az utólagos hidrolízishez a Xa általános képletű enaminkarboxamidot erős vagy közepes erősségű savak, például hidrogénhalogenidek, foszforsav, kénsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, trifluorecetsav vizes vagy vizes-alkoholos oldatával vagy erős vagy közepes erősségű savak jégecettel vagy jégecet és víz elegyével készült oldatával melegítjük, előnyös a hidrogénhalogenidek használata. Az 1 általános képletű vegyületeket kívánt esetben ismert módon szervetlen vagy szerves bázisokkal fiziológiailag elviselhető sóikká alakíthatjuk. Bázisként például alkálialkoh ólát okát, alkálihidroxidokat, alkáliföldfémhidroxidokat, tiralkilammóniumhidroxidokat vagy alkilaminokat használhatunk. A kiindulási anyagként használt II általános képletű észtereket 3-oxo-naft[2, l-d]izotiazolin-l, 1-dioxidból állíthatjuk elő [H.P. Kaufmann és H. Zobel, Chem. Ber. 55(B), 1499 (1922)]. Ezt alkoholos alkálifémalkoholát-oldattal reagáltatjuk, az alkoholt eltávolítjuk, és a kapott 3-oxo-naft-[2, l-d]izotiazolin-1, 1-dioxid-alkálisót dimetilszulfoxidban halogénecetsavészterrel 120-150 °C-on 3-oxo-naft[2, 1-d] izotiazolin-2-ecetsav-alkilészter-l, 1-dioxiddá alakítjuk. Az észtert 2—3 egyenérték alkálialkoholáttal reagáltatjuk, majd melegítés közben bázisos katalizátor jelenlétében átrendezzük. Megsavanyítás után a II általános képletű 4-hidroxi-2H-nafto[2, l-e]-l, 2-tiazin-3-karbonsav-alkilészter-l, 1-dioxidot kapjuk, ahol Rí hidrogénatomot jelent. Azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R.! metil- vagy etil-csoportot jelent, a fenti vegyületből metil-, illetve etil-halogeniddel, például metil- vagy etil-jodiddal alkilezve alkoholos vagy vizes-alkoholos oldószerben 1 egyenérték alkálíhidroxid jelenlétében állítjuk elő. A III általános képletű aromás am'inok egy része közismert. A 2-amino-5-metil-tiazol és a 2-amino-5-etil-tiazolt H. Erlenmeyer, L. Herzfeld és B. Prijs szerint állítjuk elő [Helv. Chim. Acta 38, 1291 (1955)]. A 2-amino-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazolt L. C. King és R. J. Hlavacek módszerével állítjuk elő [J. Amer. Chem. Soc. 72, 3722 (1950)], a 2-amino-4-etil-tiazolt, 2-amino4-etil-5-metil-tiazolt, 2-amino-5-etil-4-metil-tiazolt és 2-amino-5, 6-dihidro-7H-tiopírano[4, 3-d]tiazolt ezzel analóg módon állítjuk elő (lásd a 22. példát). A IV általános képletű kiindulási vegyületeket 4-hidroxi-2H-nafto[2, 1 -e ]-1, 2-tiazin-3-karbonsavészter-1, 1-dioxidokból az a) eljárásváltozat szerint állíthatjuk elő. A VI általános képletű kiindulási vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a 3-oxo-naft[2,1-d] izotiazolin-1, 1-dioxid alkálisóját [H. P. Kaufmann és H. Zobel,Chem. Bér. 55(B), 1499 (1922)] iners oldószerben, például dimetilszulfoxidban vagy dimetilformamidban, melegítés közben egy XI általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — ebben a képletben Ar fenil-, 3-klórfenil-, 3-brómfenil-, 2-fluorfenil-, 3-fluorfenil-, 4-fluorfenil-, 3-tolil-, 2-metoxifenil- vagy 3-metoxifenil-csoportot jelent —. 5 A VII általános képletű kiindulási vegyületeket a 3-oxo-naft[2, l-d]izotiazolin-l, 1-dioxid alkálisóiból [H. P. Kaufmann és H. Zobel, Chem. Bér, 55(B), 1499 (1922)] halogén ace tonnai, például klóracetonnal dimetilszulfoxidban 120-150 °C-on 2-acetonil-3-oxo-naft[2, l-d]izotiazolin-l, 1-dioxiddá alakítva, majd 2—3 egyenérték akálialkoholát jelenlétében bázissal katalizált átrendeződési reakciónak alávetve állítjuk elő. Megsavanyítás után 3-acetil4-hidroxi-2H-nafto[2, l-e]-l, 2-tiazin-l, 1-dioxidot különíthetünk el. Ezt a terméket sav jelenlétében vízmentes körülmények között etilénglikollal reagáltatjuk, és így az acetilcsoport egyidejű lehasadása közben a XII képletű ketált kapjuk. Például 3-acetil4-hidroxi-2H-nafto[2, 1 -e]-l, 2-tiazin-l, 1-dioxidot benzol-oldószerben p-toluolszulfonsav-katalizátor jelenlétében 5 napig visszafolyatás közben forralunk. Ezután a XII képletű ketált olyan VII általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R! metilcsoportot jelent, metiljodiddal és olyan VII általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1! etilcsoportot jelent, etiljodiddal alkoholos vagy vizes-alkoholos oldószerben 1 egyenértékű alkálihidroxid jelenlétében alkilezzük, majd vizes-alkoholos sósavval VII általános képletű 2H-nafto[2, 1 -e ]-1, 2-tiazin-4(3H)-on-l, 1- -dioxiddá átalakítjuk. A IX általános képletű kiindulási vegyületeket olyan II általános képletű vegyületekből állítjuk elő, amelyek képletében Rj hidrogénatomot jelent, benzilbromiddal és nátriumhidroxiddal alkoholos vagy vizes-alkoholos közegben, és a XIII általános képletű vegyületet kapjuk — ebben a képletben R3 a fenti jelentésű — amelyet egy III általános képletű vegyülettel - ebben a képletben Ar előnyösen fenil-, 3-klórfenil-, 3-brómfenil-, 2-fluorfenil-, 3- vagy 4-fluorfenil-, 3-tolil-, 2-metoxifenil- vagy 3-metoxifenil-csoportot jelent - közömbös oldószerben, például benzolban 60 és 200 °C között reagáltatunk. A X általános képletű kiindulási vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy egy (VII általános képletű) 2H-nafto[2, l-e]-l, 2-tiazin4(3H)-on-l, 1-dioxidot egy XIV általános képletű szekunder alifás aminnal - ebben a képletben R4 és R5 a fenti jelentésűek - iners szerves oldószerben, például benzolban vagy toluolban, előnyösen savas katalizátor jelenlétében reagáltatunk, és a kapott XV általános képletű vegyületet — ebben a képletben R, és R5 a fenti jelentésűek, és R'i metil- vagy etilcsoportot jelent - foszgénnel, tercier szerves bázis, például trietilamin jelenlétében iners szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban -50 és +50 °C között reagáltatjuk. A kapott X általános képletű enaminsavkloridot előnyösen közvetlenül, elkülönítés nélkül tovább felhasználjuk. Az I általános képletű vegyületeknek és sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, elsősorban gyulladást mérséklő hatásuk van, és/vagy a vérlemezke-adhéziót és -aggregációt erőteljesen gátolják, továbbá kedvezően befolyásolják a reumás megbetegedéseket, például különböző ízületi gyulladásokat. Például a 4-hidroxi-2-metil-N-(2-tiazolil)-2H-nafto-[2, l-e]-l, 2-tiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxid (A) akut antiexszudatív hatását vizsgáltuk patkányok hátsó 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
