174520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-hidroxi-2H-nafto(2,1-e)- 1,2-teazin-3-karboxi-amid-1,1-dioxidok előállítására
174520 8 mancsán kiváltott kaolin-ödémán és karragenin-ödémán, valamint patkányokon perorális akut toxicitását határoztuk meg indometacinnal [5-metoxi-2-metil-l - -(4-klór-benzoil)-indol-3-ecetsav] (B) összehasonlítva, (a) Kaolin-ödéma patkány hátsó mancsán Az ödéma kiváltását Hillebrecht módszere szerint [Arzneimittel—Forsch. 4, 607 (1954)] 0,85%-os nátriumklorid-oldattal készült 10%-os kaolin-szuszpenzió 0,05 ml-nyi mennyiségének szubplantáris befecskendezésével végeztük. A talpvastagság mérését Doepfner és Cerletti [Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89 (1958)] szerint végeztük. 120—150 g-os him FW 49 jelű patkányok a vizsgálati anyagot az ödéma kiváltása előtt 30 perccel nyelőszondával kapták. Az ödéma kiváltása után 5 órával összehasonlítottuk a vizsgált anyaggal kezelt állatoknál és a látszólag kezelt kontroll állatoknál mért átlagos duzzanati értékeket. A különböző adagokkal elért százalékos gátlási értékek grafikus extrapolációjával meghatároztuk azt az adagot, amely a duzzanat 35%-os csökkenését okozza (ED35). (b) Karragenin-ödéma patkány hátsó mancsán Az ödéma kiváltását Winter és munkatársai módszere szerint [Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 7 544 (1962)] 0,85%-os nátriumklorid-oldattal készült 1%-os karragenin-oldat 0,05 ml-nyi mennyiségének szubplantáris befecskendezésével végeztük. A vizsgálati anyagot az ödéma kiváltása előtt 60 perccel ad- 5 tűkbe. Az ödémagátló hatás kiértékeléséhez az ödéma kiváltása után 3 órával meghatározott értékeket használtuk. A kiértékelés a kaolin-ödémánál ismertetett módon történt. 10 (c) Akut toxidtás Az LD50 értéket egyenlő arányú hím és nőstény FW 49 jelű, 135 g átlagos súlyú patkányokon határoztuk meg. A vegyületeket tilózban eldörzsölve adtuk be. 15 Az LD50 értékét Litchfield és Wilcoxon közismert módszerével azoknak az állatoknak a százalékos arányából határoztuk meg, amelyek különböző adagok hatására 14 napon belül elpusztultak. A terápiás szélesség mértékéül szolgáló terápiás 20 indexet a patkányon meghatározott LDS0 és a patkányon meghatározott antiexszudatív hatásra jellemző ED3S (a kaolin- és karragenin-ödéma vizsgálatok átlagértéke) hányadosa adja meg. A vizsgálatoknál kapott eredményeket a követ- 25 kező táblázatban foglaljuk össze. Vegyület Kaolin-ödéma ED3S p.os. mg/kg Karragenin-ödéma ED35 p.os. mg/kg Átlagérték ED3s mg/kg Akut toxicitás LD50 Terápiás index mg/kg Elviselhetőségi határok 95%-os valószínűséggel Toxicitás és antiexszudatív hatás viszonya LD5o/ED3S B 2,7 2,9 2,8 25,7 21,8-30,3 9,2 A 13,5 11 12,2 207 126-265 16,9 A találmány szerint előállított vegyület terápiás 45 szélessége az ismert indometacint kétszeretesen felülmúlja. Az (A) vegyületen kívül a 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-nafto[2, l-e]-l, 2-tiazin-3-karboxamid- 50 -1, 1-dioxidot (C) adjuváns artritis elleni hatás alapján patkányokon összehasonlítottuk az ismert fenilbutazonnal [1, 2-difenil-3, 5-dioxo-4-(n-butil)-pirazolin] (D). (d) Adjuváns artritisz patkányokon 55 Az adjuváns artritisz vizsgálatokat patkányokon Rosenthale és Nagra [Proc. Soc. exp. Bioi. Med. 125, 149 (1967)] módszere alapján végeztük. Saját nevelésű FW 49 jelű hím patkányoknak 0,1 ml 1%-os sűrű paraffinolajjal készült M. buty- 50 ricum szuszpenziót egyik hátsó mancsukba szubplantárisan befecskendeztünk. A vizsgált anyagokat az M. butyricum injekció beadásától kezdődően naponta egyszer 20 napon keresztül nyelőszondán adtuk be. Az artritisz kiváltását követő 21. napon a jobb mancs térfogatát (az injekció helyén nem-specifikus primer reakció) összehasonlítottuk a bal mancs térfogatával (immunológiailag specifikus szekunder reakció) a vizsgált anyagokkal kezelt állatokon és a látszólag kezelt kontroll állatokon. A különböző adagokkal kiváltott duzzanat-csökkenésből az ED50 értékét grafikusan határoztuk meg. A kapott eredményeket a következő táblázat szemlélteti : Vegyület Adjuváns artritisz patkányon primer és szekunder reakció átlagértéke ED50 P-os, mg/kg D 40 A 2 65 C 4 4
