174520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-hidroxi-2H-nafto(2,1-e)- 1,2-teazin-3-karboxi-amid-1,1-dioxidok előállítására
174520 38 oxidból és foszgénből tetrahidrofuránnal készült oldatból. 59. példa 4-Hidroxi-2-metil-N-(2-tiazolil)-2H-nafto[2, l-e]-l, 2- -tiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxid nátriumsója 1,94 g (5 mmól) 4-hidroxi-2-metil-N-(2-tiazolil-2H-nafto[2, l-e]-l, 2-tiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxid 30 ml metanollal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 0,2 g (5 mmól) nátriumhidroxid 20 ml metanollal készült oldatát, és a reakciókeveréket 24 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk, és étert adunk hozzá. A kristályokat kiszűrjük, és vákuumban szárítjuk. 1,9 g (93%) terméket kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 230°. 60. példa 4-Hidroxi-2-metil-N- (4-metil-2-piridil) -2 H -nafto [2,1- -e]-l, 2-tiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxid sója 1,9 g (4,8 mmól) 4-hidroxi-2-metil-N-(4-metil-2-piridil)-2H-nafto[2, l-e]-l, 2-tiazin-3-karboxamid-l, 1- -dioxidhoz hozzáadjuk 0,192 g (4,8 mmól) nátriumhidroxid 75 ml metanollal készült oldatát. A reakciókeveréket 3 óra hosszat 30°-on keverjük, bepároljuk, majd étert adunk hozzá. A kivált kristályokat kiszűrjük, és vákuumban megszárítjuk. 2,0 g (99,7%) terméket kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 218— 220°. 61. példa 4-Hidroxi-2-metil-N-(2-tiazolil)-2H-nafto[2, l-e]-l, 2- -tiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxid sója 0,5 g (1,5 mmól) 4-hidroxi-2-metil-N-(2-tiazolil)-2H-nafto[2, 1 -e]-1, 2-tiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxidot 10 ml metanolban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 0,15 g (1,5 mmól) ciklohexilamint. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot acetonnal eldörzsöljük. A keletkezett kristályokat leszívatjuk, és kevés acetonnal és éterrel mossuk. Hozam: 0,55 g (76%). Olvadáspontja 205-207°. 62. példa N-(4-Fluor-fenil)-4-hidroxi-2-metil-2H-nafto[2, 1 -e]-1,2-tiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxid Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 4-hidroxi-2-metil-2H-nafto[2, l-e]-l, 2-tiazin-3-karbonsav-n-butilészterből (az etilalkohol-széntetraklorid-elegyből átkristályosított anyag olvadáspontja 115°) és 4-fluor-anilinből xilolban. Reakcióidő: 48 óra. Hozam: 61%. A xilolból átkristályosított termék olvadáspontja bomlás közben 284—285°. 63. példa N-(4- Fluor-fenil)-4-hidroxi-2-metil-2H-nafto [2, 1 -e ] - -1, 2-tiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxid Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 4-hidroxi-2-metil-2H-nafto[2, l-e]-l, 2-tiazin-3-karbonsavbenzilészterből (a széntetraldorid-etilalkohol-elegyből átkristályosított anyag olvadáspontja 159-161°) és 4-fluor-anilinből xilolban. Reakcióidő: 48 óra. Ho37 zam: 72%. A xilolból átkristályosított termék olvadáspontja bomlás közben 284—285°. Gyógyszerészeti felhasználásra az 1 általános képletű új vegyületek adott esetben más I általános képletű hatóanyagokkal együtt a szokásos gyógyszerkészítményekké dolgozhatók fel. Egy adag 10-250 mg, előnyösen 25—100 mg, a napi adag 25—500 mg, előnyösen 50-250 mg. Néhány gyógyszerkészítmény előállítását az alábbiakban ismertetjük. I. példa Tabletták 25 mg 4-hidroxi-2-metil-N-(2-tiazolil)-2H-nafto[2, 1-eJ-l, 2-tiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxid-tart alommal összetétel : 1 tabletta tartalma: Hatóanyag 25,0 mg Kukoricakeményítő 97,0 mg Polivinilpirrolidon 17 5,0 mg Magnéziumsztearát 3,0 mg 300,0 mg Előállítás: A hatóanyag és a kukoricakeményítő keverékét 14%-os vizes polipirrolidon-oldattal megnedvesítve 1,5 mm-es szitán át granuáljuk, 45°-on megszárítjuk, és ismét átdörzsöljük a fenti szitán. A kapott granulátumot magnéziumsztearáttal összekeverjük, és tablettákká préseljük. Tablettasúly: 300 mg Bélyeg: 10 mm, lapos II. példa Drazsék 25 mg 4-hidroxi-2-metil-N-(2-tiazolil)-2H-nafto[2, 1-ej-l, 2-tiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxid-tartalommal. összetétel: 1 drazsémag tartalma: Hatóanyag 25,0 mg Kukoricakeményítő 245,0 mg Zselatin 8,0 mg Talkum 18,0 mg Magnéziumsztearát 4,0 mg 300,0 mg Előállítás: A hatóanyag és a kukoricakeményítő keverékét 10%-os vizes zselatin-oldattal megnedvesítve 1,5 mmes szitán granuáljuk, 45°-on szárítjuk, majd újra átdörzsöljük a fenti szitán. A kapott granulátumot talkummal és magnéziumsztearáttal keverve drazsémagokká préseljük. Magsúly : 300 mg Bélyeg: 10 mm, domború 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
