174502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oktahidro-indolo+2,3-a[kinolizin-származékok előállítására
3 174502 4 cia no-cső port, valamint gyógyászatiig elviselhető savaddíciós sóikat, hogy a (III) képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel - mely képletben A jelentése a fent megadottakkal egyező — reagáltatjuk, a kapott (Ha) általános képletű vegyületet, illetve ha A jelentése metoxikarbonil-esoport, a Ha és Ilb általános képletű vegyület keverékét, kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítás után, katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk, és abban az esetben, ha A jelentése metoxikarbo nil-csoport, kívánt esetben a kapott (ía) és (Ib) általános képletű vegyületeket egymástól elkülönítjük, és/vagy kívánt esetben a kapott észtert önmagában ismert módon átészterezzük, vagy a kapott nitrilt önmagában ismert módon észterré alakítjuk és kívánt esetben a kapott (la) és/vagy (Ib) általános képletű vegyületeket - mely képletben A jelentése az előzőkben megadottakkal egyező — gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. A kiindulási anyagként használt (III) képletű vegyületet a J. Heterocyclic Chemistry 3, 101 (1966)-ban leírt módon állíthatjuk elő. A (III) képletű vegyület és a (IV) általános képletű vegyület — mely képletben A jelentése az előzőkben megadottakkal egyező — reakcióját célszerűen valamilyen iners szerves oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben, mint amilyen a diklórmetán, hajtjuk végre. Abban az esetben, ha A jelentése -COOR általános képletű csoport, előnyösen olyan oldószerelegyet alkalmazhatunk, amely a fent említett iners oldószer mellett az R-nek megfelelő R—OH általános képletű alkoholt is tartalmazza. A reakció hőmérséklete a reakció végbemenetelére nézve nem döntő jelentőségű, de célszerűen enyhe reakciókörülmények között, szobahőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő 1/2 naptól 3 napig is terjedhet, ez szintén nem befolyásolja a reakciót és függ a reakció hőmérsékletétől. Adott esetben iners gáz-atmoszférában, mint amilyen a nitrogén, vagy az argon, is dolgozhatunk. A reakcióelegyet önmagában ismert módon dolgozzuk fel, például úgy, hogy az oldószert, illetve az oldószerelegyet elpárologtatjuk, a maradékból az adott esetben fölöslegben levő (IV) általános képletű vegyületet valamely alkalmas oldószeres kezeléssel, például petroléterrel, eltávolítjuk. Abban az esetben, ha a (IV) általános képletű vegyületben A jelentése metoxikarbonil-csoport, a reakció lezajlása után a (Ila) és (Ilb) általános képletű vegyületek elegyét kapjuk. Azonban ha A jelentése ettől eltérő, csupán a (lia) általános képletű vegyület keletkezik a reakcióban. A kapott, legtöbb esetben kristályos (Ha) és/vagy (Ilb) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. A savaddíciós sóvá alakítást például úgy hajthatjuk végre, hogy a bázist valamilyen inert szerves oldószerben, előnyösen valamilyen 1—6 szénatomos alkanolban oldjuk és ehhez az oldathoz idjuk hozzá a megfelelő savat, célszerűen valamilyen szervetlen savat, mint amilyenek a halogénlidrogének, perhalogénsavak, például a perklórsav. A (Ha) és/vagy (Ilb) általános képletű vegyüetek vagy savaddíciós sóik redukcióját katalitikusán aktivált hidrogénnel végezhetjük. A redukciót mind az egyes szabad bázisokkal, mind a savaddíciós sókkal, mint a mono- vagy diszubsztituált vegyületekkel külön-külön, mind pedig a mono- és diszubsztituált vegyületek keverékével is végrehajthatjuk. A katalitikus hidrogénezés körülményei között a redukció az indolokinolizin-gyűrű telítése az esetleg jelenlevő ciano-csoport egyidejű redukciója nélkül következik be. A katalitikus hidrogénezésnél hidrogénező katalizátorként főleg fémeket, mint amilyenek a palládium, platina, nikkel, vas, réz, kobalt, króm, cink, molibdén, volfram stb., valamint ezek oxidjait és szulfídjait használjuk. A katalitikus hidrogénezést olyan katalizátorok jelenlétében is elvégezhetjük, amelyeket előzőleg valamely hordozó felületére csaptak ki. Ilyen hordozók lehetnek például a szén, elsősorban a csontszén, szilíciumdioxid, alumínium-oxid, az alkáliföldfémek szulfátjai és karbonátjai. A találmány szerinti katalitikusán aktivált hidrogénnel végzett redukcióhoz előnyösen palládiumot, célszerűen 10%-os csontszenes palládiumot vagy Raney-nikkelt használhatunk katalizátorként, azonban a katalizátor kiválasztása mindenkor a hidrogénezendő anyag tulajdonságaitól és a reakciókörülményektől függ. A katalitikus hidrogénezést valamely, a reakció szempontjából inert oldószerben, mint amilyenek az 1 —6 szénatomos alkanolok, a halogénezett szénhidrogének, etilacetát, jégecet stb., illetve a fenti oldószerek elegyeiben végezzük. Oldószerként legelőnyösebbnek az 1—6 szénatomos alkanolok mint amilyen a metanol, etanol, illetve a halogénezett szénhidrogének, mint amilyen a diklórmetán, diklóretán, illetve ezek elegyei stb. bizonyultak. Amennyiben platina-oxid katalizátort használunk, előnyösen semleges v»gy inkább savas közegben dolgozunk, amennyiben Raney-nikkel katalizátort használunk, előnyösen semleges vagy alkalikus közegben dolgozunk. A találmány szerinti katalitikus hidrogénezés hőmérséklete, az alkalmazott nyomás és a reakcióidő a kiindulási anyagoktól függően széles körben változhat, azonban előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson, a hidrogénfelvétel megszűnéséig végezzük a hidrogénezést. A hidrogénfelvétel ideje körülbelül 10 perctől 5 óráig terjedhet. A reakcióelegy feldolgozását ismert módon végezzük, például úgy, hogy a hidrogénfelvétel megszűnése után, a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A találmány szerinti katalitikusán aktivált hidrogénnel végzett redukció egyik előnyös foganatosítási módja szerint például úgy járunk el, hogy a vízzel és a hidrogénezésnél alkalmazott oldószerrel, előnyösen metanollal kimosott katalizátort, előnyösen csontszenes palládiumot, először előhidrogénezzük, majd hozzáöntjük a (Ha) és/vagy (Ilb) általános képletű vegyületnek vagy savaddíciós sójának a fenti oldószerrel készült oldatát és előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszférikus 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
