174500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kolecisztokinin-pankreozimin oktapeptidamid -szulfátészter előállítására

MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMI

LEÍRÁS

SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY

174500

J&SL

Nemzetközi osztályozás:

fSf

Bejelentés napja: 1976. V. 05. (Rí—589)

C 07 C 103/52

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

Közzététel napja: 1979. VI. 28. Megjelent: 1980. VII. 31.

Feltalálók:

Szabadalmas:

Dr. Penke Botond oki. vegyész, 15%. Dr. Baláspiri Lajos oki. vegyész, 7%, Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt.,

Dr. Pallai Péter oki. vegyész, 7%, Dr. Kovács Kálmán oki. vegyész, 7%, Dr. Varró Budapest

Vincze orvos, 12%, Dr. Lonovics János orvos, 6%, Dr. Varga László orvos, 6%,

Szeged, Dobó György oki. vegyész, 8%, Kovács Lajos oki. vegyészmérnök, 8%,

Lőw Miklós oki. vegyész, 8%, Lőw Miklósné oki. vegyész, 8%, Budapest

Iványi Géza oki, vegyészmérnök, 8%, Taksony ___________________________________________________________

Eljárás kolecisztokinin-pankreozimin oktapeptidamid-szulfátészter

előállítására

1

A találmány tárgya új eljárás az

L-Asp-L-Tyr-L-Met-Gly-L-Trp-L-Metl

SO.,H 1 5-L-Asp-L-Phe-NH2

I képletű kolecisztokinin-pankreozimin okta-peptidamid-szulfátészter és sói előállítására.

Ivy és Oddberg 1928-ban [Amer. J. physiol. 86, io

599 (1928)] bélnyálkahártyából egy epehólyag

kontrakciót kiváltó anyagot izoláltak, amelyet ,,kolecisztokininnek” neveztek el. később Harper és

Râper [J. Physiol. 102, 115 (1943)] „pankreoziminnek” nevezte el azt a bélnyálkahártya kivo- 15 natból izolálható anyagot, amely a hasnyálmirigy enzim elválasztását fokozza. Mutt és Jorpes [Acta Chem. Scand. 18, 2408 (1964)] igazolta, hogy a két különböző biológiai hatásért ugyanaz a vegyület, az általuk kolecisztokinin-pankreoziminnek ne- 20 vezett hormon a felelős. Az ő nevükhöz fűződik a hormon aminosav szekvenciájának felderítése is [Biochem. J. 125, 678 (1971)]: Lys-Ala-Pro-Ser-Gly-Arg-Val-Se r-Met-Ile-Lys-Asn-Leu-Gln-Ser-Leu-Asp-Pro-Ser-His-Arg-Ile- Ser-Asp-Arg-Asp-Tyr 25 (S03H) -Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NHj. Ondetti és Pluscec szintetizálta a kolecisztokinin-pankreozimin C-terminális oktapeptidamid-szulfátészterét és számos analógját, és azt találta, hogy az oktapeptidamid-szulfátészter, valamint néhány analógja lénye- 30

2

gesen hatásosabb a teljes molekulánál [J. Am. Chem. Soc. 92, 195 (1970), J. Med. Chem. 13, 349 (1970), 162 875, 163 626 számú magyar szabadalmi leírások].

Az oktapeptidamid-szulfátészter ~ 10~I * * * * 6 mg/kg dózisban adva kolecisztokinin-pankreozimin helyett hasznos diagnosztikai eszköz az epehólyag összehúzódás és a hasnyálmirigy szekréció vizsgálatában (162 875 számú magyar szabadalmi leírás). Az újabb vizsgálatok azt is kimutatták, hogy az oktapeptidamid-szulfátészter a sphincter Oddi-ra erős relaxáló hatást gyakorol, ennélfogva a gyógyászatban is jól alkalmazható epehólyag-operáció utáni görcsök oldására [M.A. Ondetti, B. Rubin,

S. Engel: J. Amer. Digestive Diseases 15, 149 (1970)].

Az oktapeptidamid-szulfátészter előállítása Ondetti és munkatársai munkáiból ismert [162 875 számú magyar szabadalmi leírás, 1 922 185 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat, J. Am. Chem. Soc. 92, 195 (1970)]. A védett oktapeptidamidot és az előállításához szükséges közbülső termékeket a peptidkémiában ismert módszerek szerint állítják elő, majd a tirozin-részt az irodalomból jól ismert módon piridin-kéntrioxid komplexszel kezelve szulfatálják, után a védőcsoportot (vagy védőcsoportokat) trifluorecetsavas acidolízissel távolítják el. Az eljárás kitermelés 30% körüli. A szulfátészter előállítására alkalmazott másik módszerük szerint a szabad oktapeptid-174500