174452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidinil-piridin-származékok előállítására
7 174452 8 felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. 12,5 g transz-4-[2,2- -d i met il -5 -( 3,4,5-trimetoxi-fenil)-3-pirrolidinil]-piridint kapunk. Op.: 117—119 °C. A megfelelő oxalát metanolos átkristályosítás után 228-230 °C-on olvad (bomlás). A kiindulási anyagként felhasznált 3,,4,)5’-trimetoxi-4-nietiM-nitro- 3-(4-piridil)-valerofenont a következőképpen állíthatjuk elő: 44 g 3’,4’,5’-trimetoxi-acetofenont és 440 ml vizet keverés közben 70 °C-ra melegítünk és 20,2 g izonikotinaldehiddel elegyítünk. Ezután 30 perces időközökben 3 x 4 ml 6%-os 2 :1 arányú víz-metanol-elegyben képezett nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át 70 °C-on tartjuk, jégfürdőn hűtjük, a kiváló kristályokat szűrjük. A kristályokat etanollal és éterrel mossuk, 35 g terméket kapunk, op.: 124—127 °C. Metanol-éter-elegyből történő átkristályosítás után 28,5 g 128-130 °C-on olvadó anyagot kapunk. Az anyalúgokat vákuumban bepároljuk. A maradékot etüacetátban felvesszük és szerves fázist vízzel kétszer mossuk. A mosóvizeket etilacetáttal kétszer extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 30-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk (95 :5 arányú éter-dietilamin-eleggyel) majd etanol-éter-elegyből történő átkristályosítással további 7 g anyagot kapunk. Op.: 127-129 °C. összkitermelés: 35,5 g 3’,4’,5’-trimetoxi-3 -(4-piridil)-akrilofenon. 40 g 3’,4’,5’-trimetoxi-3-(4-piridil)-akrüofenon és 24 g 2-nitro-propán 270 ml etanollal képezett oldatát keverés közben nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután lóra alatt 1,35 g nátriumból és 27 ml etanolból készített nátriumetilát-oldatot csepegtetünk hozzá és félórán át tovább reagálni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroform-éter-elegyből kristályosítjuk. 47,2 g 3’,4’,5’-trimetoxi-4-metil-4-nitro-3- -(4-piridil)-valerofenont kapunk, op.: 214-216 °C. 3. példa 18 g 4-metil-4,4’-dinitro-3-fenil-valerofenon és 500 ml jégecet oldatához keverés közben részletekben 18 g cinkport adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd további 18 g cinkport adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk, szűrjük, a szűrőn levő maradékot jégecettel mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetáttal elegyítjük és a szerves fázist híg ammóniumhidroxid-oldattal többször mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazrapároljuk. A maradékot 70 ml ecetsavanhidriddel és 35 ml piridinnel elegyítjük, majd 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük és etilacetáttal mossuk. 8,9 g 4’-[5,5-dimetil-4- -(4-piridil)-l-pirrolin-2-il]-acetanilidet kapunk. Op.: 222-225 °C. A fenti vegyületet etanolos káliumhidroxid-oldatban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralva 4-[2-(p-amino-fenil)-5,5-dimetil-l -pirrolin-4-il]-piridint kapunk, melyet pl. nátriumbórhidriddel a megfelelő 4-[cisz-5-(p-amino-fenil)-2,2-dimetil- 3-pirrolidinilj-piridinné (op.: 119-120 °C) redukálunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 41,25 g 4’-nitro-acetofenont 500 ml vízben szuszpendálunk és keverés közben 70 °C-ra melegítjük. Ezután 24 ml izonikotinaldehidet adunk hozzá és 30 perces időközökben 3 x 50 ml 6%-os, 2 :1 arányú víz-metanol-eleggyel képezett nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük. Ezután 8 órán át ezen a hőmérsékleten reagálni hagyjuk. A kristályokat szűrjük, 2 x 500 ml etanollal felfőzzük és éterrel mossuk. 55,7 g 4’-nitro-3-(4-piridíl)-akrílofenont kapunk. Op.: 218—221 °C. 22,5 g 2-nitro-propánt és 49,1 g (0,193 mól) 4’-nitro-3-(4-piridil)-akrilofenont 2 liter dioxánban és 5 ml vízben felveszünk és keverés közben 80 °C-ra melegítünk. Ezután 5 g ml Triton B-t (40%-os metanolos oldat) adunk hozzá és 8 órán át reagálni hagyjuk, óránként 5 ml Triton B (összesen 40 ml Triton B) hozzáadása közben. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetát-metanol-elegyben felvesszük és kristályosodni hagyjuk. Többszöri átkristályosítás után 34,3 g 4-metil-4,4’-dinitro-3-fenil-valerofenont kapunk. Op.: 161-164 °C. 4. példa 44,7 g 4-metil-4-nitro-3-(3-piridil)-valerofenon és 420 ml jégecet oldatát keverés közben 60 °C-ra melegítjük 1 és részletekben 44,7 g cinkport adunk hozzá. Újabb 1 óra múlva további 44,7 g cinkport adunk hozzá és 1 órán át reagálni hagyjuk. A lehűtött reakcióelegyet szűrjük, a szűrőn levő maradékot jégecettel mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 400 ml vízben felvesszük és káliumkarbonáttal meglúgosítjuk. Ezután 3 x 200 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot (29,4 g) izopropiléterből kristályosítjuk. 8 g terméket kapunk, op.: 60-61 °C. Az anyalúgokat 50-szeres mennyiségű kovasavgélen 95 :5 arányú éter-dietiléter-eleggyel kromatografáljuk. Izopropiléteres kristályosítás után 4 g 57—58 °C olvadáspontú anyagot kapunk, összkitermelés 12 g transz- 4-(2,2-dimetil-5-fenil-3-pirrolidinil)-piridin. A bázis metanolos oldatához pH = 6 érték eléréséig metanolos oxálsav-oldatot adunk. A kiváló kristályokat szűrjük és éterrel mossuk. 5,1 g oxalátot kapunk, op.: 224-225 °C. A kiindulási anyagként felhasznált 4-metil-4-nitro-3-(3-piridil)-valerofenont a következőképpen állíthatjuk elő: 53,6 g piridin-3-aldehid és 60 g acetofenon 1000 ml jégecettel képezett oldatához 147 g 96%-os kénsavat adunk és 100 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet 3 liter vízbe öntjük, küiumkarbonáttal meglúgosítjuk és etilacetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel háromszor mossuk, nátriumszulfát felett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
