174452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidinil-piridin-származékok előállítására
9 174452 10 szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk. 51,8 g terméket kapunk, mely 99—100°C-on olvad. Az anyalúgokat 30-szoros memiyiségű kovasavgélen 95 :5 arányú éter-dietilamin-eleggyel kromatografáljuk. Metanolos kristályosítás után 10,1 g terméket kapunk. Op.: 98-99 °C. összkitermelés: 61,9 g l-ferúl-3-(3’-piridil)-2-propén-l-on [vagy más néven 3-(3-piridil)-akrilofenon]. 51,8 g 3-(3-piridil)-akrilofenon és 44,2 g 2-nitro-propán 496 ml etanollal képezett oldatát keverés közben nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyhez 1 óra alatt 2,54 g nátriumból és 49,6 ml etanolból készített nátriumetilát-oldatot csepegtetünk. Ezután további félórán át reagálni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot (84,1 g) 1000 ml metilénkloridban felvesszük és 3 x 300 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Metanolos kristályosítás után 57,5 g 4-metil-4-nitro-3-(3-piridil)-valerofenont kapunk. Op.: 134—135 °C. 5. példa 9,5 g 2-[2-(p-klór-fenil)-5,5-dimetil-l-pirrolin-4-il]-piridint 50 ml vízmentes etanolban oldunk és 1,5 g nátriumbórhidriddel elegyítünk. A reakcióelegyet védőgáz-atmoszférában (nitrogén) szobahőmérsékleten egy órán át keverjük és további 0,35 g nátriumbórhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet újabb 4 óra múlva vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot vízben felvesszük és metilénkloriddal extraháljuk. A szárított szerves fázisból az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó olajat etanolos sósavban oldjuk. Éter hozzáadásakor 7,4 g kristályos 2-[cisz-5-(p-klór-fenil)-2,2-dimetil-3-pirrolidinilj-piridin-dihidroklorid válik ki. Op.: 204 °C. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 14 g 3-(p-klór-fenil)-2,2-dimetil-2H-azirin és 14,2 g frissen desztillált 2-vinil-piridin elegyét 2 liter benzolban 11 órán át iners atmoszférában (nitrogén vagy argon) szobahőmérsékleten 2000 wattos nagynyomású higanygőzlámpával (rézszulfátszűrő — 35 g kupriszulfáthexahidrát 1 liter vízben, 1 cm rétegvastagságban - jelenlétében) besugározzuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és az olajos maradékot kovasavgélen 85 :15 arányú ciklohexán-aceton-eleggyel kromatografáljuk. Az egyesített frakciókat vákuumban oldószermentesítjük. A maradékot n-pentánban felvesszük, 4 °C-on 10,8 g 2-[2-(p-klór-fenil)-5,5-dimetil-l-pirrolin-4-il]-piridin kristályosodik ki. Op.: 85 °C. 6. példa 17 g 4-[2-(m-metoxi-fenil)-5,5-dimetil-l -pirrolin-4-il]-piridint 250 ml vízmentes etanolban oldunk és iners atmoszférában összesen 8 g nátriumbórhidriddel 24 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízben felvesszük és éterid kimerítően extraháljuk. A magnéziumszulfát felett szárított éteres fázist vákuumban bepároljuk és a maradékot etanolos sósavban oldjuk. Egy éjjelen át történő kristályosítás után 14,5 g kristályos 4-[cisz-5-(m-metoxifenil)-2,2-dimet i 1 - 3 - p i r r o lidinilj-piridin-dihidrokloridot kapunk. Op.: 233 °C (bomlás). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 30 g 3-(m-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-2H-azirint és 24 g frissen desztillált 4-vinil-piridint 2 liter vízmentes benzolban az 5. példában megadott körülmények között 11 órán át besugárzunk. A reakcióelegyet vákuumban szárazrapároljuk és a maradékot éterben felvesszük. Az éterben oldhatatlan anyagot szűrjük és az éteres oldatot kevés diizopropiléterrel elegyítjük. Az oldatot +44 °C-on egy éjjelen át kristályosodni hagyjuk. 25 g 4-[2-(m-metoxi-fenil) - -5,5-dimetil-l-pirrolin-4-il]-piridint kapunk. Op.: 112-113 °C. 7. példa 20 g 4-[2-(m-metoxi-fenil)-5,5-dimetil-l-pirrolin-4- -il]-piridinnek 200 ml hangyasavval és 100 ml vízzel képezett oldatához keverés közben -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 10 x 8 g cinkport adunk félórás időközökben. A reakcióelegyet összesen 10 órán át keverjük, majd a cinkszuszpenziót szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és nátriumhidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk (pH = 12). Éteres extrakcióval 17,5 g pirrolidin-vegyületet kapunk, mely a cisz- és transz-izomerek 1 :4 arányú keverékéből áll. A kapott terméket metanolban oldjuk és 25 ml tömény sósavval elegyítjük. Az elegyet vákuumban szárazrapároljuk és forrásponton 60 ml metanolt ledesztülálunk. A kapott oldatból lehűtéskor 6,2 g termék kristályosodik ki, mely a cisz- és transzizomer 1 :10 arányú keverékéből áll. Metanolos átkristályosítás után 5,0 g 97%-os transz-vegyületet, azaz 4-[transz-5-(m-metoxi-fenil)-2,2-dimetil- 3-pirrolidinil]-piridin-dihidrokloridot kapunk. Op.: 204- 205 °C. 8. példa 55 g 4-(5,5-dimetil-2-fenil-l-pirrolin-4-il)-piridint 1 liter vízmentes etanolban oldunk és iners gáz atmoszférában szobahőmérsékleten 20 g nátriumbórhidriddel elegyítjük. A reakcióelegyhez 3 óra múlva további 20 g nátriumbórhidridet adunk és egy éjjelen át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot vízben felvesszük. Ezután kloroformmal kimerítően extraháljuk, a kloroformos fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot 200 ml diizopropiléterben felvesszük. Az elegyből -18°C-on 46 g 4-(cisz-2,2-dimetil-5-fenil-3-pirrolidinil)-piridin kristályosodik ki. Op.: 75-76 °C. 46 g fenti vegyületet metanolban oldunk és etanolos sósavval erősen megsavanyítunk. Dietiléter hozzáadása után 47,4 g 4-(cisz-2,2-dimetil-5-fenil-3- -pirrolidinilj-piridin-dihidroklorid kristályosodik ki, op.: 244 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
