174452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidinil-piridin-származékok előállítására
5 174452 6 A (III) általános képletű kiindulási anyagokat és N-oxidjaikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet (ahol az R4 fenil-csoportban adott esetben jelenlevő amino-csoport védve van) reduktív körülmények között ciklizálunk majd az amino-csoporton adott esetben jelenlevő védő-csoportot lehasítjuk, vagy egy (IV) általános képletű azirint egy (V) általános képletű vinil-piridinnel együtt ultraibolya besugárzásnak vetünk alá és a kapott (III) általános képletű vegyületet adott esetben savaddíciós sóvá vagy N-oxiddá alakítjuk és a kapott racemátot adott esetben optikailag aktív antipódokra szétválasztjuk. A (II) általános képletű vegyületek reduktív gyűrűzárását ón-jégecet-rendszer segítségével, előnyösen a reakcióelegy forráspontján, vagy hidrogénnel Raney-nikkel jelenlétében végezhetjük el. Az alkalmazott reakciókörülményektől függően a (III) általános képletű vegyületeket a megfelelő N-oxidokat kapjuk. A (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekhez vezető reduktív hidrogénezését továbbá cink-jégecet-rendszerrel is elvégezhetjük olyan körülmények között, melyek az (I) általános képletű vegyületeket eredményező továbbredukálódást megakadályozzák, ez esetben kevés cinket és rövid reakcióidőt alkalmazunk. A (III) általános képletű vegyületek további előállítási eljárásainál - azaz a fotokémiai reakciónál — felhasznált kiindulási anyagok [a (IV) általános képletű azirinek és az (V) általános képletű vinil-piridinek] ismert vegyület-csoporthoz tartoznak. A (IV) és (V) általános képletű vegyületek elegyének ultraibolya besugárzását célszerűen iners oldószerben (pl. benzolban, dioxánban, hexánban, metilénkloridban stb.) végezzük el. A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben végezhetjük el, a 40 °C-nál magasabb hőmérséklet lehetőleg kerülendő. A besugárzást előnyösen széndioxid kizárása közben, célszerűen iners gáz atmoszférában (pl. nitrogén vagy argon) hajthatjuk végre. Ultraibolya fényforrásként előnyösen kb. 300 nm és kb. 365 nm közötti hullámhosszú fényt kisugárzó berendezéseket alkalmazhatunk. Különösen előnyösnek bizonyultak a kb. 300-330 nm hullámhosszú fényt kibocsájtó ultraibolya fényforrások. A besugárzáshoz szükséges fényt pl. 2000 wattos nagynyomású higanylámpával közölhetjük, e fényforrást rézszulfátszűrővel (35 g rézszulfát 1 liter vízben, rétegvastagság 1 cm) vagy pirexüveg-szűrővel látjuk el. A fenti két eljárásváltozattal készített (III) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon N-oxidjaikká alakíthatjuk. Az N-oxidok pl. a (III) általános képletű vegyületek persavas vagy hidrogénperoxidos kezelésével állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik farmakodinamikus hatással rendelkeznek és gyógyászati készítmények hatóanyagként alkalmazhatók. E gyógyászati készítmények az (I) általános képletű hatóanyagot vagy sóját és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat (pl. vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, gumit, polialkilénglikolokat, vazelint stb.) tartalmaznak. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) \agy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők és segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítővagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy gyógyászatiig értékes további anyagokat tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek analgetikus hatással rendelkeznek a hozzászokás veszélye nélkül és így fájdalomcsillapítószerként alkalmazhatók. így pl. a racém 4-(cisz-2,2-dimetil-5-fenil-3-pirrolidinil)-piridin-dihidroklorid a „Writhing-test”-ben egéren EDs o = 47 mg/kg (30 perc) és 79 mg/kg (60 perc) értéket mutat. E vegyület toxicitása egéren 103 mg/kg és patkányon 212 mg/kg (5-napos toxicitás). A fenti vegyület ED50 értéke a „hot-plate-test” szerint 96 mg/kg (30 perc) illetve 76 mg/kg (60 perc). Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóikat a humángyógyászatban naponta 1—3 alkalommal kb. 50—200 mg-os egyszeri dózisokban adagolhatjuk. Előnyös az orális adagolás. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 22,3 g 4-metil-4-nitro-3-(4-piridil)-valerofenon és 900 ml jégecet oldatához keverés közben 30 perces időközökben 3 x 20 g cinkport adunk. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük, majd szűrjük, a maradékot vízzel mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vizes káliumkarbonát-oldattal elegyítjük és metilénkloriddal extraháljuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Etilacetát és izopropiléter segítségével 13,8 g bázist kristályosítunk, melyet 110 ml In sósavval elegyítünk. Ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot etanol-aceton-elegyből kristályosítjuk. 16,7 g transz-4-(2,2-dimetil-5-fenil-3-pirrolidinil)-piridin-dihidrokloridot kapunk. A kristályok 240 °C-tól bomlanak. 2. példa 34 g 3’,4’,5’-trimetoxi-4-metil4-nitro-3-(4-piridil)-valerofenon és 340 ml jégecet oldatát 50—60 °C-on keverés közben melegítjük. Részletekben 34 g cinkport adunk hozzá, 1 órán át reagálni hagyjuk, majd további 34 g cinkport adunk hozzá és újabb 1 óra múlva szűrjük. A szűrőn levő anyagot jégecettel mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, káliumkarbonáttal meglúgosítjuk és etilacetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
