174452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidinil-piridin-származékok előállítására
3 174452 4 Az (I) általános képletű vegyületek előállítására a (II) általános képletű vegyületek reduktív körülmények között elvégzett ciklizációjával történhet. A redukciót katalitikus úton nemesfém-katalizátorokkal (pl. platina vagy Raney-nikkel katalizá- 5 torokkal, utóbbi esetben célszerűen nagyobb nyomáson pl. több mint 2 atm nyomás alatt) hajthatjuk végre. A fenti redukálószerekkel történő redukció esetén az (I) általános képletű reakciótermék túlnyomórészt (több mint 90%-ban) a cisz-formában keletkezik. A (II) általános képletű vegyületek reduktív gyűrűzárását savakból és fémekből fejlesztett naszcensz hidrogénnel is elvégezhetjük. A hidrogént pl. cinkből (különösen cinkporból) jégecettel vagy vasból (különösen vasporból) jégecettel fejleszthetjük. A hidrogénfejlesztést előnyösen kb. 0-80 °C-on, különösen kb. 60 °C-on végezhetjük el. A fenti reakciókörülmények között túlnyomórészt transz-alakban levő (I) általános képletű 20 vegyületeket kapunk. A (II) általános képletű vegyületek reduktív gyűrűzárását továbbá hidrogénnel Raney-nikkel jelenlétében vagy ón-jégecet-rendszer segítségével is elvégezhetjük. A reakciót előnyösen a reakcióelegy 25 forráspontján hajthatjuk végre. Ekkor (III) általános képletű vegyületeket illetve a megfelelő N-oxidókat kapjuk, melyeket második lépésben a fentiekben részletezett reduktív módszerekkel (katalitikus hidrogénezés vagy cink illetve vas és 30 jégecet), továbbá komplex fémhidridekkel (pl. nátriumbórhidriddel vagy lítiumalumíniumhidriddel) a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké alakíthatunk. A (II) általános képletű vegyületek reduktív 35 gyűrűzárása útján előállított (III) általános képletű vegyületeket vagy N-oxidjaikat vagy komplex hidridekkel (pl. nátriumbórhidriddel, lítiumalumíniumhidriddel stb.) vagy katalitikus hidrogénezéssel (pl. platina vagy Raney-nikkel) vagy cink-jégecet-rend- 40 szerrel alakíthatjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületekké. A (II) általános képletű vegyületek, (III) általános képletű vegyületek vagy N-oxidjaik redukciójával kapott (I) általános képletű vegyületek a 45 nitrogénatomon nem tartalmaznak helyettesítőt, azaz R3 hidrogénatomot jelent. Ezekbe a vegyületekbe kívánt esetben kis szénatomszámú alkil- vagy benzil-csoportot vihetünk be. így pl. egy kapott, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános 50 képletű vegyületet önmagában ismert módon formaldehiddel és hangyasavval metilezhetünk. A nagyobb szénatomszámú alkil-csoportokat és a benzil-csoportot oly módon vihetjük be, hogy a nitrogénatomon helyettesítetlen (I) általános képletű 55 vegyületet előbb acilezzük (pl. a megfelelő savhalogeniddel vagy savanhidriddel). Az R3 helyén benzil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő N-helyettesítetlen (I) általános képletű vegyületek benzoilkloriddal történő acilezé- 60 sével, majd a kapott benzoil-származék lítiumalumíniumhidrides redukciójával állíthatjuk elő. Az R4 helyén levő fenil-csoporton adott esetben jelenlevő védett amino-csoportot (pl. acilamino-csoportot különösen acetilamino-csoportot) bázissal 65 történő kezeléssel (különösen etanolos káliumhidroxid-oldattal) szabad amino-csoporttá alakíthatjuk. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek előállításánál R4 helyén nitro-csoporttal helyettesített fenil-csoportot tartalmazó kiindulási anyagokat alkalmazunk, a redukció alatt a nitro-csoport amino-csoporttá alakul. R4 helyén nitro-csoporttal helyettesített fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén a nitro-csoportot utólag visszük be a fenil-gyűrűbe. Ezt nitrálószerekkel (pl. salétromsavval) végezhetjük el. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a nitrálást tömény salétromsav és tömény kénsav elegyével, előnyösen hűtés közben végezzük el. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit a szabad bázis és a megfelelő sav reakciójával állíthatjuk elő. A cisz- és transz-izomer keverék alakjában kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben az egyes izomerekre szétválaszthatjuk (pl. frakcionált kristályosítás útján). A cisz-izomerek különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek. Az eljárásnál kapott nem-kívánt izomereket kívánt esetben (III) általános képletű vegyületeken keresztül izomerizálhatjuk, az izomerizálást az izomer-keverékkel vagy a szétválasztott izomereken egyaránt elvégezhetjük. Az izomerizálás dehidrogénezésből majd azt követő hidrogénezésből áll. A dehidrogénezést pl. N-halogénezéssel (különösen N-klórozással pl. alkálifémhipoklorittal) majd ezt követően bázissal történő hidrogén-halogenid-lehasítással (pl. nátriumetiláttal) végezhetjük el. Az ily módon kapott pirrolint a fentiekben ismertetett módszerekkel a kívánt (I) általános képletű izomerré redukálhatjuk. A kapott racemátot rezolválással az optikailag aktív antipódokká választhatjuk szét. A rezolválást pl. optikailag aktív savakkal (pl. dibenzilborkősav, kámforszulfonsav stb.) végezhetjük el. Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek a balraforgató aníipódok (3R, 5S). Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű vegyületeket kapunk R1 helyén 4-piridil-csoportot tartalmazó kiindulási anyagok felhasználása esetén. Előnyös (I) általános képletű vegyületeket kapunk továbbá mindkét R2 helyén metil-csoportot tartalmazó kiindulási vegyületek felhasználása esetén. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint R4 helyén fenil-, klór-fenil- vagy metoxi-fenil-csoportot tartalmazó kiindulási anyagokat alkalmazunk. Eljárásunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint az R1 helyén 4-piridil-csoportot, a két R2 helyén metil-csoportokat, R3 helyén hidrogénatomot és R4 helyén adott esetben klóratommal vagy metoxi-csoporttal helyettesített fenil-csoportot - különösen p-metoxi-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat — különösen dihidrokloridjaikat - állítjuk elő. A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyület-csoporthoz tartoznak. 2
