174433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás virusellenes-hatású tiazolinil-benzimidazol származékok előállítására
7 174433 8 sára ismert módszerek szerint. Például a 93 791 számú közzétett belga szabadalmi bejelentésben közük az [a] általános képletű acil-o-fenilén-diaminszármazékok előállítását, ahol R( jelentése alkil-, vagy fenil-csoport. Az előállítási módszer egy 4-halogén-3-nitro-fenil-keton ammonolíziséből és redukciójából áll, ahol az illető ketont vagy (1) Friedel-Crafts reakcióval valamilyen 4-halogén-3- -nitro-benzil-kloridból és valamilyen megfelelő szénhidrogénből vagy (2) Friedel-Crafts reakcióval egy halogénezett benzolból és a megfelelő savkloridból, majd ezt követő aromás nitrálással állítjuk elő. Ilyen módszerekkel olyan acil-o-fenilén-diaminszármazékok állíthatók elő, ahol az előbbi [a] általános képletben Rí jelentése tienil-csoport. Más módszerrel az acil-benzimidazol-reakciópartnerek acetanilidből is előállíthatok Friedel-Crafts-acilezéssel valamilyen alkánsav vagy benzoesav megfelelő származékával. A kapott 4-acil-acetanilidet nitráljuk, így 2-nitro-4-acil-acetanilidet kapunk, és az acetanilidszármazékot 2-nitro-4-acil-anilinné hidrolizáljuk. A nitro-anilinszármazékot katalitikusán hidrogénezzük, így 4-acil-o-fenilén-diaminszármazékot kapunk, amelyet cián-bromiddal reagáltatva a megfelelő 2-amino-5( 6)-acil-benzimidazol-származékot kapjuk. Az olyan acil-benzimidazol-származék, amelyben R, jelentése hidrogénatom, a 4-klór-3-nitro-benzil-alkoholból állítható elő. A benzil-alkoholt 4 - -amino-3-nitro-benzil-alkohoUá amináljuk, amelyet ka t a 1 i t i k usan 4-(hidroxi-metil)-o-fenilén-diaminná hidrogénezünk. A fenilén-diaminszármazékot a benzimidazolszármazékok előállítására ismert módszerek szerint ciáno-bromiddal reagáltatjuk, így 2-amino-5(6)-(hidroxi-metil)-benzimidazolt kapunk. A benzimidazol-származék hidroxi-metil-csoportja Jones-reagenssel (krómsav és kénsav vizes oldatával) oxidálható, így a megfelelő 5(6)-formil-benzimidazolt kapjuk. Más szükséges benzimidazol-reakciópartnerek [1 -( 1 —3 szénatomos alkil)-tetrazol-5-il]-o-fenilén-diaminszármazékok ciklizálásával állíthatók elő. A 2-amino-benzimidazol-származékok a megfelelő o-fenilén-diaminszármazékok ciáno-bromiddal végzett ciklizálásával állíthatók elő, ahogy Buttle és mtsai. a J. Biol. Chem. 32, 1101 (1938)-ban és az 5S1 524 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban leírják. Számos benzimidazolszármazék előállítását jól dokumentálja Weissberger „The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and Its Derivatives” (Interscience Publisher Co., New York, 1953) c. könyve. A szükséges IV általános képletű (halogén-etil)-izotiocianát-reagenseket, a [B] reakcióvázlat szerint állítjuk elő a megfelelő VI általános képletű (halogén-alkil)-aminok és tiofoszgén (CSC12) reakciójával. A IV általános képletű (halogén-etil)-izotiocianátok előállítására további módszereket ismertet a Houben-Weyl’s Methoden der Organischen Chemie, Vol. 9. (G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1955). Az itt alkalmazható (halogén-etil)-izotiodanátokra példák a következők: SCN(CH2)2Br, SCN(CH2)2C1. A találmány szerinti eljárásban előnyös vegyületek az olyan l-(2-tiazolinil)-2-amino-5(6)-acil-benzimidazolszármazékok, ahol az Rt —C- csoportban R( jelentése 1-3 szénatomos alkil-csoport vagy fenil-csoport. A találmány oltalmi körébe tartozó I általános képletű előnyös tiazolinil-acil-benzimidazol vegyietekre példák az alábbiak: l-(2-tiazolinil)-2-amino-5(6)-(tt-hidroxiimino-benzilj-benzimidazol, l-(2-tiazolinil)-2-amino-5(6)-(tt-butoxiimino-benzil)-benzimidazol, l-(2-tiazolinil)-2-amino-5(6)-(a-acetoxiimino-benzil)-benzimidazol. A következő példák a kiindulási anyagok, intermedierek és I általános képletű vegyietek előállítását szemléltetik. 1. példa 1 -(2-tiazolinil)-2-amino- 5(6)-helyzetben szubsztituált-benzimidazolszármazékok előállítása (általános eljárás) 140 mg (5mmól) nátrium-hidridet (50%-os ásványolajos szuszpenzió) körülbelül háromszor mosunk n-pentánnal, leöntve róla a mosófolyadékot. A lemosott nátrium-hidridet vízmentes körülmények között felszuszpendáljuk 5 ml dimetil-formamidban. öt millimól megfelelő 2-amino-5(6)-helyzetben szubsztituált-benzimidazolszármazék 25 ml dimetoxi-etánnal (glyme) vagy glyme és dimetil-formamid (DMF) 15:1 arányú elegyével készült oldatát hozzáadjuk keverés közben cseppenként a bázis-szuszpenzióhoz. A keverést néhány órán át folytatjuk szobahőmérsékleten, hogy az anionképződés tökéletesen végbemenjen. 605 mg (5 mmól) (klór-etil)-izotiocianátot adunk dimetil-formamidban cseppenként az anion-oldathoz, és a keverést éjszakán át folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátban feloldjuk, és megszűrjük. Az etilacetátos szűrletet vízzel mossuk, majd megszárítjuk. Az 1- (2-tiazolinil>2-amino-5(6)-helyzetben szubsztituált-benzimidazol-származékot az oldószer ledesztillálásával vagy az oldat betöményítésével nyerjük ki. A terméket alkalmas oldószerekből, példái etilacetátból, kloroformból, metanolból vagy ezek keverékéből végzett átkristályosítással tisztítjuk. Az alábbi vegyületet az előbbiekben leírt módszerekkel állítottuk elő az alkalmas 2-amino-5(6)-benzoil-benzimidazolból: l-(2-tiazolinil)-2-amino-5(6>benzoil-benzimidazol. A kihozatal 680 mg (8,3 százalék), 6,4 g (27 mmól) 2- amino-5(6)-benzoil-benzimidazolból. A termékek olvadáspontjai: 5-izomer: 225—226 °C, 6-izomer: 232-234 °C. Az analízis eredményei a C, 7Hi sN«QS (mié' kulasúly = 323) összegképletre:. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
