174431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nortrodin-karbazát-származékok előállítására
3 174431 4 A (II) általános képletű kiindulási vegyilletek tropinonból vagy tropinból illetve pszeudotropinból állíthatók elő. Ha tropinból indulunk ki, a-. ha pszeudotropinból, fl-térállású vcgyületeket kapunk. Ha tropinonból indulunk ki, azt a megfelelő * klórliangyasavészterrel 8-(alkoxi- vagy ariloxi-karbonil)-nortropinonrr: alakítjuk, amelyből redukcióval, célszerűen katalitikus hidrogénezéssel (IV) általános képletű nortropin-származékot nyerünk, ahol R| jelentése a fenti. Ha a (IV) általános képletű 10 vegyületet foszgénnel reagáltatjuk, a Q. helyében klóratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R, jelentése a fenti. A reakciót célszerűen savmegkötőszer jelenlétében végezzük. A savmegkötőszer előnyösen valamely szerves bázis. 15 pl. piridin. trietilamin, pikolin stb. A Q. helyében klóratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületben. ahol R, jelentése a fenti, a klóratomot önmagában ismert módon más halogénatomra, pl. brómatomra cserélhetjük ki. 20 Ha a (IV) általános képletű vegyületet egy Cl -COOR, általános képletű klórliangyasavészterrel reagáltatjuk. ahol R? jelentése fenil-csoport. a Q helyében fenoxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R| jelentése a 25 fenti. Ez utóbbi vegyületet tropin és valamely Cl-COOR'i általános képletű klórhangyasavészter. ahol R’i jelentése fenil-csoport. reakciójával is előállíthatjuk. Ebben az esetben a tropint kétszeres mólekvivalens mennyiségű klórliangyasavészterrel 30 reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyiileteket a találmány szerint úgy is elöállithatjuk. hogy a (II) általános képletű kiindulási vegyületet hidrazinnal vagy hidra/inhidráttal reagáltatjuk. és a kapott. R2 35 és Rí helyében hidrogénatomot tartalmazó (í) általános képletű vegyületet, ahol R, jelentése a fenti, egy további reakciólépésben alakítjuk N-monovagy N.N-diszubsztituált-karbazát-származékká. Az R, helyében 1 4 szénatomos alkil-csoportot 40 tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására. ahol R, jelentése a fenti. Rj jelentése hidrogénatom. az R2 és R, helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet. ahol Rí jelentése a fenti, valamely 1 -4 szénatomos 45 aldehiddel vagy ketonnal kondenzáljuk, és a kondenzációval egyidejűleg vagy azt követően redukáljuk. A találmány szerinti eljárás fenti változatánál előnyösen úgy járunk el. hogy a kondenzációs 50 reakciót reduktív körülmények között végezzük. A redukciót célszerűen katalitikus hidrogénezéssel hajtjuk végre. Az R2 és R3 helyében a nitrogénatomhoz kettőskötéssel kapcsolódó 2—5 szénatomos alkíiidén- 55-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R( jelentése a fenti, az R2 és R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet. ahol R, jelentése a fenti, valamely 2-5 szénatomos alifás aldehiddel vagy 60 ketonnal kondenzáljuk. Az Rj helyében 1-4 szénatomos al kan oil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol Rí jelentése a fenti, R3 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkanoil-cso- 65 port, az R2 és R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet. ahol R| jelentése a fenti, egy RsCOHal vagy (R5C0)20 általános képletű savszármazékkal, ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport. reagáltatjuk. Ha monoacil-vegyület előállítása a cél. az acilezőszerből ekvimoláris mennyiséget veszünk, és savmegkötőszert is használunk. Diacil-vegyület előállításakor az acilezőszert többszörös feleslegben alkalmazzuk. Az acilezést célszerűen szerves oldószer jelenlétében végezzük. Minden olyan szerves oldószert használhatunk. amely egyik reakciókomponenssel sem reagál. Savmegkötőszerként szervetlen vagy szerves bázist használhatunk. Az R2 helyében 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot vagy fenoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R, jelentése a fenti, az R2 és R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet. ahol Rt jelentése a fenti, egy Cl-COOR6 általános képletű klórhangyasavészterrel, ahol Rh jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport, reagáltatjuk. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savval, önmagában ismert módon, savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Az új (I) általános képletű vegyületek toxieitását és narkózispotencirozó hatását 120 -150 g súlyú patkányokon vizsgáltuk. A toxieitás meghatározásánál a megfigyelési idő 7 nap volt. A narkózispotencirozó hatást 50 mg/kg dózisú hexobarbitál hatásának fokozásával vizsgáltuk. 50 mg/kg hexobarbitál intravénás beadásával alvást idéztünk elő. Az értékelési módszerünk szerint pozitív reakciójú az az állat, amelynek alvásideje I509í-kal haladja meg a kontroll csoport átlagos alvásidejét. A pozitív reakciójú állatok számát az összes kezelt állat számához viszonyítottuk. A kapott eredményeket az I. táblázatban tüntetjük fel. összehasonlító anyagként klórpromazint I (2-klór-10-/3-(dimeti!amino)-propil/-fentiazin], haloperidolt [4-/4-(4-k]órfeniI)-4- -hidroxi-piperidil/-4'-fluor-butirofenon] és diazepámot [ 7-klór-1 -metil-5-fenil-1,2-dihidro-3H-1.4-benzodiazepin-4-on] használtunk. 1. táblázat Hexobarbitál-narkózist potencirozó hatás patkányon Vegyület LD5U ED50 (példa száma) mg/kg p.o. mg/kg p.o. 1. 2000x 0,54 3. 5000 3.00 14. 1200* 1,00 klórpromazin 2)0 4.7 haloperidol 450 2,8 diazepam 710 5.0 2
