174419. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-alkaloidok előállítására
5 174419 6 mények 14-hidroxi-származék képződését teszik lehetővé a reakcióelegyben, anélkül, hogy a 4-es helyzetű nitrogénatomon oxidáció következne be, azaz az N-oxi-14-hidroxi-vegyület képződése nélkül, amely vegyület lényegében az összes eddig ismert részleges szintézis módszerek esetében közbenső termékként keletkezett. Az ilyen 14-hidroxi-vegyületek elkülönítés nélkül, szinte a keletkezésük pillanatában közvetlenül átalakulnak a végtermékekké. Így a reakció csupán egy lépésben megy végbe és a vinkamint vagy a A18-vinkamint megfelelő kitermeléssel eredményezi. ' Előre nem várt és meglepő a fémsó hatása, figyelembe véve azt, hogy az alkalmazott mennyiség jóval nagyobb, mint az általában katalizátorként használatos mennyiség. A reakciót keverés közben folytatjuk le, vagy a reakcióelegyet levegőáramban tartjuk, előnyösen oxigénáramban, 5—15 napon át és 50 °C hőmérsékleten. A reakció befejeződése után az elegyhez semleges kémhatásig vizes ammónia-oldatot adunk, majd az elegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, miközben kloroformmal, majd metanollal eluáljuk. Az alábbi példák közelebbről szemléltetik a találmány szerinti eljárást, anélkül, hogy az oltalmi kört korlátoznánk. 1. példa 11,4 g (körülbelül 3 • 10'2 mól) (-)-vinkadifformin-hidrokloridot keverés közben 50 °C hőmérsékleten 240 ml. etanolban oldunk. Az oldathoz 240 ml víz, 60 ml 10%-os sósav-oldat, 2,5 g kupriszulfát-pentahidrát keverékét adjuk és a reakcióelegyet oxigénáramban 50 °C hőmérsékleten körülbelül 8 napon át állni hagyjuk. A vinkaminná és epivinkaminná történő átalakulást vékonyrétegkromatográfiás úton figyeljük úgy, hogy adszorbensként 2,4%-os nátriumhidroxid-oldattal kezelt szilikagélt és eluálószerként kloroform-metanol 96 :4 arányú elegyét használjuk. A foltokat úgy észleljük, hogy a lemezt cérium-ammónium-szulfát reagenssel (Stahl reagens No.34) permetezzük és „Wood” fénnyel (X = 366 nm-nek megfelelő ultraibolya sugárzás) illetve normál fénnyel hívjuk elő. A vinkadifformin látható fényben erős kék folttal azonosítható, míg a vinkamin és az epivinkamin polárosabb és magasabb fluoreszkáló foltokkal azonosítható 366 nm-en. A reakcióelegyet pH 8 értéken körülbelül 300 ml hideg 10%-os ammóniumhidroxid-oldattal alkalikussá tesszük és ezután háromszor, egyenként 500 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves rétegeket elkülönítjük, egyesítjük, vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldatot ezután szűrjük és 40 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Körülbelül 9 g nyers terméket kapunk, melyet 20 ml 5 :4,9:0,1 arányú aceton-metilénklorid-metanol elegyben qjdunk, és oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amelynél adszorbensként szilikagélt, eluálószerként a fenti arányú oldószer-elegyet használunk. Az első 3000 ml eluátumot (100 frakció, 1 frakció 30 ml) eldobjuk, míg az ezt követő körülbelül 1500 ml eluátumból (50 frakció, 1 frakció 30 ml) az oldószer elpárologtatása után körülbelül 0,9 g (-)-vinkadifformint kapunk. Kitermelés: 10%. Olvadáspont: 96 °C (metanolból). LKB 9000 tömegspektrométert használva M+: 338. A kapott vinkadifformint újból felhasználjuk a reakcióhoz. A további 5000 ml eluátumot (100 frakció, 1 frakció 50 ml) eldobjuk és végül két frakció-szériát kapunk, az első frakciókból (100 frakció, 1 frakció 30 ml) az oldószer elpárologtatása után 2,7 g (-f)-vinkamint kitermelés: 30%, olvadáspont: 230—232 °C (metanolból), [a]p°: +41 (c = 1, kloroform), LKB 9000 tömegspektrométert használva M+: 354, Infravörös színkép (nujol): 1756, 1074. 747, 427 cm-’ a második frakciókból (100 frakció, 1 frakció 20 ml) 1,35 g epivinkamint kapunk, kitermelés: 15%, olvadáspont: 190-192 °C (acetonból), LKB 9000 tömegspektrométert használva M+: 354, [a]p° : -39° (c '= 1, kloroform) állítunk elő. 2. példa 6,70 g (2 • 10'2 mól) taberszonin bázist 200 ml etanolban oldunk. Az oldatot ezután 4 ml 10%-os sósav-oldattal és 5 g kupriszulfát-pentahidrát 160 ml vízzel és 40 ml 10%-os sósav-oldattal készített oldatával elegyítjük, és a reakcióelegyet oxigénáramban 50 °C hőmérsékleten, termosztált fürdőben 10—12 napon át állni hagyjuk. A taberszonin átalakulását A: 8-vinkaminná és A18-epivinkaminná vékonyrétegkromatográfiás úton figyeljük, adszorbensként szilikagélt, eluálószerként aceton-metilénklorid-metanol 20 : 80 : 0,5 arányú elegyet használunk. A foltokat úgy észleljük, hogy a lemezeket cérium-ammónium-szulfáttal permetezzük és ultraibolya fényben (X: 360 nm) hívjuk elő. A reakció befejeztével az oldatot hideg 10%-os ammóniumhidroxid-oldat hozzáadásával alkalikussá tesszük és néhányszor metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és 40°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 5,6 g nyers terméket állítunk elő, melyet 15 ml aceton-metilénklorid 2 :8 arányú elegyében oldunk és szilikagél oszlopon (250 g) kromatografáljuk. Az aceton-metilénklorid eluátum első frakciói (100 frakció, 1 frakció 30 ml) 20% A18-vinkamint tartalmaznak. Olvadáspont: 218 °C (metanolból). [a]j,° : +115° (c = 1, kloroform) LKB 9000 tömegspektrométert használva M+: 352. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
