174419. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-alkaloidok előállítására
3 174419 4 képletű 17.18-dihidro-taberszoninná — ahol Et jelentése etilcsopoit - és az utóbbit ezt követően több lépésben oxidálják N-oxi-14-hidroxi-vinkadifforminná. Ezt a vegyületet redukcióval és savas közegben végzett átrendeződéssel vinkaminná alakítják, melyet epi-14-vinkaminnal és apovinkaminnal együtt, elegyként kapnak. A vinkamint ebből az elegyből kromatográfiás úton és ezt követő kristályosítással különítik el. A fenti eljárás egy változata értelmében a vinkamint vinkadifformin 14-hidroxi-származékából állítják elő, amelyet a vinkadifformin vagy a taberszonin katalitikus oxidációja útján készítenek, a 14-hidroxi-vinkadifformin heterogén fázisban történő előállítására platinaoxid (Pt02) katalizátort használnak, egyéb oxidációs származékok előállítására szerves peroxidokat, vagy oxidokat, vagy sókat vagy nehézfémsókat alkalmaznak. c) A 765 795 számú belga szabadalmi leírásban az előző b) pontban ismertetett módszerrel analóg eljárást írnak le a vinkamin enantiomeijeinek előállítására. d) A 2 123 521 számú francia szabadalmi leírásban úgynevezett epimerizációs módszert ismertetnek, mely a 14-epivinkamin vinkaminná alakítását írja le. Az előzőekben felsorolt módszerek fő problémáit és hátrányait az alábbiakban foglalhatjuk össze : 1. az extrakciós módszerek — azon a hátrányon kívül, hogy függnek attól, milyen növényi anyagok állnak rendelkezésre -, csekély vinkamin kitermelést eredményeznek és a teljes extraktumból meglehetősen komplikált lépésekkel izolálják és tisztítják a vinkamint, 2. a totál szintézisre irányuló módszerek számos lépést igényelnek az eljárási lépésekkel kapcsolatosan több lényeges problémát foglalnak magukban és ezenkívül erős csökkenést okoznak a kitermelésben is, 3. még a részleges szintézis módszerek is három vagy több lépésből állnak, ha a közbenső reakciótermékek elkülönítését is számításba vesszük. A találmány célkitűzése olyan eljárás kidolgozása a vinkamin részleges szintézisére, amely könnyén hozzáférhető vegyületekből, nevezetesen az előzőkben leírt taberszoninból és a vinkadifforminból indul ki, és amely eljárás lehetővé teszi, hogy a kívánt terméket kevesebb reakciólépéssel és iparilag előnyös kitermeléssel állítsuk elő. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagait a (II) általános képletben foglaltuk össze, mely képletben R, és R2 hidrogénatomot vagy együtt kettősköfést jelent és R3 -COOCH3 csoportot, Et pedig etilcsoportot képvisel. Rá kell mutatnunk, hogy a taberszonin és a vinkadifformin nagyon széles körben elteijedt alkaloidok. amelyek a növények különböző részeiben vannak jelen és legfőképpen az Apocinaceae család a következőkben felsorolt néhány növényfajának magjában fordulnak elő: 7- Amsonia Tabemaemontana - Amsonia sps- Catharanthus sps- Conopharingia sps- Crioceras sps- Schizozygja coffaeoides- Tabemaemontana sps- Vinca sps- Voacanga obtusa- Voacanga africana - Voacanga lutescenes- Voacanga thouarsii - Voacanga chalotiana - Voacanga schweifurtii- Voacanga sps- Rhazya stricta. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással elérhetjük a fenti célkitűzéseket, mivel a találmány iárgya olyan eljárás az (I) általános képletű indol-alkaloidok előállítására, amely valamely (II) általános képletű vegyületből (vagyis taberszoninból és/vagy vinkadifforminból) vagy annak savaddíciós sójából indul ki és a kívánt átalakítást egy lépésben, homogén fázisban lehet végrehajtani, oly módon, hogy a kiindulási anyagot savas, előnyösen sósavas közegben, víz-rövidszénláncú alkanol keverékkel vagy dimetilformamiddal készített oldatban kristályvizet tartalmazó rézszulfáttal, ferrikloriddal, vagy kobalt-sztearáttal reagáltatjuk, kristályvizet tartalmazó fémsó: II általános képletű vegyület súlyaránya 1 : 1-1 : 10 és a reakciót oxigén jelenlétében, 10 és 50 °C közötti hőmérsékleten, 5-15 napon át végezzük, majd a végterméket ismert módon kinyerjük. A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlat szemlélteti, amely reakcióvázlatban a (II), (la) és (Ib) általános képletű vegyületekben .és R2 jelentése hidrogénatom, vagy ezek a szubsztituensek együtt kettőskötést jelentenek, R3 a már megadott jelentésű, Me metilcsoport és Et etilcsoportot jelent. A reakcióvázlatból világossá válik, hogy amennyiben Rx és R2 jelentése hidrogénatom, a kiindulási vegyület a vinkadifformin és ekkor végtermékként vinkamin és epivinkamin elegyét kapjuk, amikor pedig R, és R2 jelentése egy kettőskötés, a kiindulási vegyület a taberszonin, a reakcióval A18-vinkamint és A18-epivinkamint kapunk, melyek katalitikus redukciója a megfelelő fenti vegyületeket könnyen, egyszerű módon szolgáltatja. Amint már említettük, a találmány szerinti eljáráshoz fémsót, nevezetesen kupriszulfátot, ferrikloridot vagy kobalt-sztearátot használunk, a reakciót savas, előnyösen sósavas közegben végezzük. A reakcióhoz poláris oldószert, éspedig rövidszénláncú alkanol-víz elegyet, vagy dimetilformamidot alkalmazunk. Abból a célból, hogy a reakciót savas közegben végezzük, még abban az esetben is, ha a kiindulási vegyületet hidrokloridjaként alkalmazzuk és az elegendő lenne a savas közeg biztosításához előnyösebbnek tűnik egy sav célszerűen sósav , vizes oldatának adagolása a reakcióelegyhez. A reakciómechanizmus ugyan eddig még nem tíatitott. valószínűnek látszik azonban, hogy a reakció körül-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
