174396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-Ó-hidroxi-kortikoszteroidok előállítására
7 174396 8 hogy számos egyéb, sztérikusan nem gátolt alifás vegyületekkel egyszerűen végrehajtható reakció a szteroidok sztérikusan gátolt 17-es helyzetében egyáltalán nem megy végbe, így például a 17-oxo-szteroidok sztérikus gátlás miatt sem a (C6Hs)3P=CHCOOC2H5 képletű Wittig-reagenssel, sem a (C2H50)2P0CH2C00C2Hs képletű Homer-reagenssel nem reagálnak [lásd Tetrahedron Letters 959 (1963) és J. Org. Chem. 30, 505 (1964)]. Rendkívül meglepő tehát az a tény, hogy a Homer és Binder által egyszerű, szubsztituálatlan alifás és monociklusos propargilalkoholok átalakítására ismertetett reakciók szteroidokon is végrehajthatók. Az etiszteron- és A9dO-etiszteron-molekulához kapcsolódó további szubsztituensekre tekintettel rendkívül meglepő az a tény is, hogy a reakció igen szelektíven zajlik le. A Homer és Binder által kiindulási anyagként felhasznált propargilalkoholok a hármas kötésen kívül egyéb reakcióképes csoportot nem tartalmaztak. Figyelembe véve azt a tényt, hogy a fenilszulfenilklorid olefinekkel reakcióba lép [lásd J. C. S. Chem. Comm. 21 (1974)], egyáltalán nem volt előre látható, hogy a reakció során az etiszteron 4-es helyzetű kettős kötése, illetve a A9(11)-etiszteron 4-es és 9(ll)-es helyzetű kettős kötése nem szenved változást. Homer és Binder szimmetrikus propargilalkohol-vegyületek reakcióit ismertette, ezzel szemben a (IV) általános képletű propargilalkohol-származékok aszimmetrikus vegyületek. Ennek figyelembevételével szakember számára nem volt előre látható, hogy a reakció során a 17/3-helyzetű hidroxil-csoport konfigurációja megváltozik, és a kortikoszteroid-szerkezetre jellemző 17a-helyzetű hidroxil-csoport alakul ki. Rendkívül meglepő az a tény is, hogy a (IV) általános képletű vegyietekből igen nagy hozammal állíthatók elő a megfelelő 17a-hidroxi-származékok. A találmány szerinti eljárás tehát új módszert biztosít kortikoszteroidok előállítására. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban az „androszténdion” megjelölésen androszt-4-én-3,20-diont értünk. Az NMR-spektrumokat Varian A—60 spektrofotométeren, tetrametilszilán belső standard felhasználásával regisztráltuk. A sávok adatait a 5-skála szerint adtuk meg. Az olvadáspont-értékeket Thomas Hoover típusu berendezésen mértük. Az ultraibolya spektrumokat Beckman DV Model 2400 spektrofotométeren regisztráltuk, míg az optikai forgatóképesség-értékeket Perkin-Elmer típusú polariméteren határoztuk meg. A) példa 17a-Etinil-tesztoszteron (etiszteron) előállítása 1. lépés: Androszténdion-3-etil-enoléter előállítása 229,12 g androszténdion, 157,64 ml ortohangyasav-trietilészter és 280 ml abszolút etand elegy éhez 5 perces keverés után 0,40 g piridin-hidrokloridot adunk, és a reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 4 órán át 40 °C-on keverjük. A vékonyrétegkromatográfiás elemzések szerint ekkor a reakció végetér. Az elegyhez 1,5 ml trietilamint adunk, majd 0—5 °C-ra hűtjük. A kristályosán kivált szilárd anyagot leszűrjük, kevés trietilamint tartalmazó 0 °C-os etanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk. 214,70 g androszténdion-3-etil-enolétert kapunk. 2. lépés: 17«-Etinil-tesztoszteron-3-etil-enoléter előállítása Az 1. lépés szerint előállított terméket 1300 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot 35 perc alatt 144 g lítium-acetilid etiléndiaminnal készített, nitrogénatmoszférában tartott oldatához adjuk. A reakcióelegyet 4,5 órán át nitrogénatmoszférában keverjük, a vékonyrétegkromatográfiás elemzések szerint [futtatószer: 80 : 20 térfogatarányú Skellysolve B (izomer hexán-elegy) : etilacetát elegy] ekkor a reakció végetér. A reakcióelegyhez 15 perc alatt 684 ml ionmentes vizet adunk, majd 5 liter űrtartalmú választótölcsérbe töltjük. A vizes fázist elválasztjuk, és 300 ml etilacetáttal extraháljuk. A tetrahidrofurános fázist egyesítjük az etilacetátos extraktummal, és a kapott oldatot 2 x 684 ml telített, vizes ammóniumklorid-oldattal, 342 ml telített, vizes ammóniumklorid-oldattal, 684 ml ionmentes vízzel, végül 684 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és vákuumban vízfürdőről szárazra pároljuk. 3. lépés: Etiszteron előállítása A 2. lépés szerint kapott nyers, szilárd anyaghoz 900 ml metandt adunk, és az elegyet nitrogénatmoszférában 35—40 °C-on keverjük. A reakcióelegyhez 12,6 g piridin és 244 ml víz elegyét adjuk, majd 40—45 °C-on 3,5 órán át keverjük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint ekkor a reakció végetér. A reakcióelegyet jégfürdőn 0-5 °C-ra hűtjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, 3x150 ml ionmentes vízzel mossuk, és vákuumban 50—60 °C-on szárítjuk. 189 g etiszteront kapunk. B) példa Benzolszulfénsavklorid előállítása 120 ml széntetrakloridba 10—15perdg nitrogén- . gázt vezetünk, a kapott oxigénmentesített oldószerhez 0,6 nd piridint adunk, és az elegyet 60 °C-ra melegítjük. Az ddatba 32,16 g (30,0 ml) tiofendt csepegtetünk, majd a reakdóelegybe 60 °C-on 53,18 g (31,9 nd) szülfurilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30perdg 60°C-on keyeijük. A szulíurilklorid beadagolása alatt a reakdóelegy színe sárgából narancsvörösbe, majd mélyvörösbe megy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
