174396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-Ó-hidroxi-kortikoszteroidok előállítására
9 174396 10 át. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük. A vörös, olajos maradékot szüljük, majd vákuumban desztilláljuk. 33,77 g (0,2335- mól) fenilszulfenilkloridot kapunk, fp. : 38 °C/0,8 Hgmm. 1. példa 21 -Fenilszulfinil-pregna-4,17( 20), 20-trién-3-on előállítása 70,0 g, az A) példa szerint előállított etiszteron 2100 ml metilénkloriddal és 90,0 ml trietilaminnal készített szuszpenzióját keverés közben, nitrogénatmoszférában —70 °C-ra hűljük, és a szuszpenzióba 105 perc alatt 36,0 g, a B) példa szerint előállított, frissen desztillált fenilszulfenilklorid 83 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet keverés közben körülbelül 2 óra alatt -30 °C-ra hagyjuk melegedni, majd 45 percig -30 °C-on keverjük. Ekkor az elegyhez 20 ml metanolt, majd 2-3 perc elteltével 5 ml ciklohexént adunk. A reakcióelegyet 200 ml ionmentes vízzel hígítjuk, majd 5 °C-ra hagyjuk melegedni. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, 400 ml 1 n vizes sósavoldattal, 100 nil 2,5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 200 ml ionmentes vízzel mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. A vízmentesített metilénkloridos oldatot vízfürdőn, atmoszférikus nyomáson körülbelül 125 ml végtérfogatra bepároljuk. A maradékhoz 200 ml acetont adunk, és az oldatot kis térfogatra bepároljuk. A maradékhoz ismét 200 ml acetont adunk, és az oldatot körülbelül 200 ml végtérfogatra bepároljuk. A kapott szuszpenziót körülbelül 0—5 °C-ra hűtjük. A szilárd anyagot leszűrjük, 40:60 térfogatarányú, 0 °C-os aceton : Skellysolve B eleggyel, majd 50 ml Skellysolve B-vel mossuk, végül vákuumban szárítjuk. 78,29 g 21-fenilszulfinil-pregna - -4,17(20),20-trién-3-ont kapunk, op.: 169-171,5°C, [a]D=+214,2° (kloroformban). Ultraibolya spektrum csúcsértéke: = 233 nvr(e= 31 843). Az anyalúgból második generációként 6,0 g kristályos terméket különíthetünk el. 2—4. példa Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 6a-metil-etiszteront, 11/3-hidroxi-etiszteront, illetve 110-hidroxi-6a-metil-etiszteront használunk fel. Ezek a vegyületek ismertek, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő hozzáférhető kiindulási anyagokból. A következő termékeket kapjuk: 6a-metil-21 -fenilszulfinil-pregna-4,17(20),20-trién-3-on, 11 (J-hidroxi-21 -fenilszulfinil-pregna-4,17(20),20-trién-3-on és 11 g4udroxi-6a-metil-21 -fenilszulfinil-pregna-4,17(20),20-trién-3-on. 5. példa 20-Metoxi-21 -fenilszulfinil-pregna-4,17( 20)-dién-3-on előállítása 60,0 g, az 1. példa szerint előállított 21-fenilszulfinil-pregna-4,17(20),20-trién-3-on, 760 ml metanol és 11,4 g nátrium-metoxid elegyét 6 órán át nitrogénatmoszférában, körülbelül 34—35 °C-on keverjük. A reakcióelegyhez 12 ml jégecetet, majd 4 ml piridint adunk. A kapott terméket kívánt esetben ismert módon elkülöníthetjük, a reakcióelegyet azonban közveüenül is felhasználhatjuk a szintézis következő lépésében. A termék NMR-spektrum sávjai (CDC13) 0,5, 0,67, 0,79, 1,13, 1,16, 3,51, 3,8, 5,7 és 7,5 ppm. 6—8. példa Az 5. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 2—4. példák szerint előállított allénszulfoxid-típusú reagensekből indulunk ki. A következő termékeket kapjuk: 20-metoxi-6a-metil-21-fenilszulfinil-pregna-4,17( 20)-dién-3-on, 110-hidroxi-2O-metoxi-21 -fenilszulfinil-pregna-4,17(20)-dién-3-on és 110-hidroxi-2O-metoxi-6o:-metil-21 -fenil - szulfinil-pregna-4,17( 20)-dién-3-on. 9. példa 17a-Hidroxi-20-metoxi-pregna-4,20-dién-3-on előállítása Az 5. példa szerint kapott reakcióelegyhez 22 ml frissen desztillált trimetüfoszfitot adunk, majd az elegyet másfél órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson 260 ml végtérfogatra bepároljuk, és a kapott szuszpenzióhoz lassú ütemben 8 ml In vizes nátriumhidroxid-oldat és 1200 ml ionmentes víz elegyét adjuk. A kapott szuszpenziót körübelül 0-5 °C-ra hűtjük, és a szilárd anyagot leszűrjük. A terméket 300 ml Skellysolve B-vel, majd 300 ml Skellysolve B és 2 ml piridin elegy ével mossuk, végül vákuumban 65 °C-on szárítjuk. 47,193 g 17a-hidroxi-20-metoxi-pregna-4,20-dién-3-ont kapunk. NMR-spektrum sávjai (CDC13): 0,65, 1,18, 3,54, 5,71, 4,08 és 4,25 ppm. 10-11. példa A 9. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 6-8. példák szerint előállított szulfoxid-vegyületekből indulunk ki. A következő termékeket kapjuk: 17a-hidroxi-20-metoxi-6a-metil-pregna-4,20-dién-3-on, 1 10,1 7a-dihidroxi-20-metoxi-pregna- 4,20-dién-3-on. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
