174379. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-helyettesített oxazolidinok előállítására
11 174379 12 A találmány tárgya javított eljárás N-szubsztituált oxazolidin-származékok előállítására. A találmány szerinti új eljárással az N-szubsztituált oxazolidin-származékokat az ismert módszerekkel elérhetőnél lényegesen tisztább állapotban állítjuk elő, és így jelentősen csökkenthetjük a szükséges tisztítási műveletek számát. A végtermékek megfelelő tisztasági fokát a találmány értelmében a nem-kívánt mellékreakciók visszaszorításával érjük el. Az (I) általános képletű N-szubsztituált oxazolidin-származékokat — ahol R, Rí, R2, R3 » R4. Rs és Ró jelentése a fenti - a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű oxazolidin-vegyv letet - ahol R,, R2, R3, R4» Rs és Ró jelentése a fenti - víz és sósavmegkötő reagens jelenlétében valamely (III) általános képletű v^jyülettel reagáltatunk - ahol R jelentése a fenti és X halogénatomot jelent. Egy előnyös eljárásváltozat szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű alkanolamint — ahol R3.R4.R5 és Ró jelentése a fenti - egy (V) általános képletű karbonil-vegyülettel reagáltatunk - ahol R, és R2 jelentése a fenti -, majd a kapott oxazolidín-vegyületet víz és egy sósavmegkötőszer jelenlétében valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — ahol R és X jelentése a fenti. Az (1) általános képletű vegyületeket egy további előnyös eljárásváltozat szerint úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (IV) általános képletű alkanolamint - ahol R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti — egy (V) általános képletű karbonil-vegyülettel reagáltatunk - ahol R! és R2 jelentése a fenti -, a kapott elegyből eltávolítjuk a képződött vizet, majd a kapott oxazolidín-vegyületet víz és egy sósavmegkötőszer jelenlétében valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — ahol R és X jelentése a fenti. Ez az utóbbi eljárásváltozat az aromás szubsztituenst tartalmazó oxazolidin-származékok előállítására alkalmas, de jó eredménnyel alkalmazható az alifás szubsztituenst tartalmazó oxazolidin-származékok előállítására is. Ismert, hogy aldehidek vagy ketonok alkanolaminokkal végrehajtott kondenzációs reakciójában oxazolidin-vegyületek képződnek. A szakirodalom közlései szerint a kapott oxazolidin-vegyületek a megfelelő Schiff-bázisokkal képezett tautomer egyensúlyi elegy formájában vannak jelen. így például az etanolamin oldószer, például benzol jelenlétében acetonnal végrehajtott reakciója termékként 2,2-dimetil-oxazolidin, a megfelelő (VI) képletű Schiff-bázis és víz elegyét szolgáltatja. Az etanolaminhoz hasonlóan reagálnak karbonü-vegyületekkel azok a hosszabb szénláncú alkanolaminok is, amelyekben a hidroxil-csoport az ámíno-csoporttal szomszédos szénatomhoz kapcsolódik. A kondenzáció során képződő reakcióelegy tehát a kívánt oxazolidin-vegyület mellett rendszerint mindig tartalmaz Schiff-bázist is. Az ismert eljárások szerint a kondenzáció során képződő reakcióelegyből kiforralással vagy desztillációval eltávolítják a vizet, majd a kapott maradékot vízmentes körülmények között a megfelelő savkloriddal reagáltatják. E reakció során sósav és a megfelelő N-szubsztituált oxazolidin-származék képződik. A fenti körülmények között azonban a jelenlevő Schiff-bázis is reakcióba lép a savhalogeniddel, és különféle szennyező melléktermékeket, feltehetően elsősorban észter-típusú vegyületeket képez. Ezeket a melléktermékeket utólagos tisztítási műveletekkel el kell távolítani az N-szubsztituált oxazolidinektől. Egyes esetekben megfelelő mértékű elválasztás csak igen nehezen biztosítható, míg más esetekben a főtermék elkülöníthető ugyan a melléktermékektől, de az elkülönítés számos tisztítási műveletet igényel. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha az oxazolidin-vegyület és a savklorid reakcióját a szakirodalomban közöltekkel ellentétben víz jelenlétében hajtjuk végre, lényegesen tisztább végtermékekhez jutunk. Ennek következtében jelentős mértékben csökkenthető a végtermék további tisztításához szükséges műveletek száma és növelhető a kívánt N-szubsztituált oxazolidin-származékok hozama. A találmány szerint általában úgy járunk el, hogy a megfelelő, N-helyettesítetlen oxazolidin-vegyületet víz és sósavmegkötőszer, például nátriumhidroxid jelenlétében reagáltatjuk savkloridokkal. A reakcióelegy a sósavmegkötőszert rendszerint körülbelül 5—50%-os koncentrációban tartalmazza. Az új eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint az alkanolamin és a karbonil-vegyület reakciója során képződő vizet nem távolítjuk el, hanem a kapott, oxazolidín-vegyületet és vizet tartalmazó rendszert közvetlenül reagáltatjuk savkloriddal, sósavmegkötőszer jelenlétében. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy az alkanolamin és a karbonil-vegyület reakciója során képződő vizet előzetesen eltávolítjuk, majd a reakcióelegyhez más forrásból juttatunk vizet. A szükséges vízmennyiséget példáid úgy biztosíthatjuk, hogy a reakcióelegyhez vizes oldat formájában adjuk a sósavmegkötőszert (például nátriumhidroxidot). Egy további előnyös módszer értelmében a rendszerhez a savklorid beadagolása előtt körülbelül 5—50% nátriumhidroxidot tartalmazó vizes oldatot adunk. Az erős bázis az acilezési reakció során sósavmegkötő reagensként szolgál. Az erős bázis további kedvező szerepe feltehetően az, hogy csökkenti a reakcióelegy fölött uralkodó gőznyomást, és így a közbenső termékként képződő diói átalakulását az oxazolidin-képződés irányába tolja el a Schiff-bázis képződésének rovására. Ha a reakcióelegy 20%-nál nagyobb koncentrációban tartalmaz nátriumhidroxidot, a rendszerből nátriumklorid válik ki. A kivált nátriumkloridot az elegy hígításával, szűrésével vagy más ismert módon távolíthatjuk el. A találmány szerinti eljárás további előnye az, hogy - tekintettel arra, hogy az oxazolidin-vegyület és a savklorid reakcióját vizes közegben hajtjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
