174378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamino-7alfa-alkoxi-cefém-4-karbonsav-származékok vagy 6béta-acilamino 6alfa-alkoxi-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
19 174378 20 6. példa (A) lépésében ismertetett eljárással tiszta anyagot állíthatunk elő. Kitermelés: 70—80%. Ha a fentiekben leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy acetilklorid helyett monoklóracetilkloridot használunk, ugyanazt az eredményt érjük el. (B) 7(3-Klóracetamido-7a-metoxi-3-metil-3- -cefem-4-karbonsav 1 ml trimetilklórszilánt 300 mg 70-(2’-klór-l ’-metoxietilidénimino)-7a-metoxi-3-metil-3-cefem-4- -karbonsav 10 ml száraz kloroformmal készített oldatához adunk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot ezután vízbe öntjük és etilacetáttal extrahálunk. A szerves extraktumot ezután nátriumdihidrogénfoszfátból és dikáliumhidrogénfoszfátból álló puffer-oldattal (pH: 7,5) extraháljuk. A vizes extraktumokat 5 n sósav-oldattal pH: 2 értékre savanyítjuk és etilacetáttal újból extrahálunk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, így 240 mg ^3-klóracetamido-7a-metoxi-3- -metil-3-cefem4-karbonsavat állítunk elő por formájában. Infravörös spektrum (nujolban): i'm.xcm'1 : 3250, 1765, 1695. Mágneses magrezonancia spektrum (deuterokloroformban) Ô ppm: 2,20 (3H, szingulett), 3,23 (2H, szingulett), 3,55 (3H, szingulett), 4,13 (2H, szingulett), 5,06 (1H, szingulett), 7,70 (1H, szingulett), 8,62 (1H, szingulett). 7. példa (A) 3-Acetoximetil-7/H2’-klór-l ’-metoxietilidénimino)-7a-metoxi-3-cefem-4-karbonsav 0,4 ml trimetilklórszilánt és 0,17 ml trietilamint 383 mg 3-acetoximetíl-7-diklóracetamído-3-cefem-4- karbonsav 12 ml kloroformmal készített oldatához adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, így 3-acetoximetil-7-diklóracetamido-3-cefem-4-karbonsav-trimetilszililészter oldatát állítjuk elő. Ezt az oldatot —50 °C hőmérsékleten 220 mg foszforpentaklorid, 0,15 ml kinolin és 15 ml kloroform elegyéhez adjuk. Az elegyet —50 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük és 20 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk. A kapott oldathoz —78 °C hőmérsékleten 150 mg lítiumból és 15 ml metanolból készített metanolos lítiummetoxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet —78 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük, és 1,5 ml ecetsawal kezeljük. Az oldatot ezután vízbe öntjük és kloroformmal extrahálunk. Az extraktumokat vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot kis mennyiségű kloroformban oldjuk, mely oldatból a kívánt terméket fölös mennyiségű hexánnal kicsapjuk. Az eljárást háromszor megismételjük, így 320 mg 3-acetoximetil-7/3- -(2’-klór-l ’-metoxietilidénimino)- 7a-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. Mágneses magrezonancia spektrum (deuterokloroformban) S ppm: 2,05 (3H, szingulett), 3,2-3,7 (2H), 3,44 (3H, szingulett), 3,78 (3H, szingulett), 4,13 és 4,46 (2H, AB kvartett, J = 13 Hz), 4,8-5,2 (2H), 5,02 (1H, szingulett). (B) 3-Acetoximetil-70-klóracetamido-7a-metoxi-3-cefem-4-karbonsav 1 ml trimetilklórszilánt 280 mg 3-acetoximetil-713-(2 ’-klór-l ’-metoxietilidénimino)-7a- metoxi-3- -cefem-4-karbonsav 10 ml száraz kloroformmal készített oldatához adunk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük és etilacetáttal extrahálunk. A szerves extraktumokat nátriumdihidrogénfoszfátból és dikáliumhidrogénfoszfátból álló puffer-oldattal (pH: 7,5) tovább extraháljuk. A vizes extraktumokat 5 n sósav-oldattal pH: 2 értékig savanyítjuk, majd etilacetáttal extrahálunk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, így 260 mg 3-acetoximetil-70- -klóracetamido-7 a-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő por formájában. Mágneses magrezonancia spektrum (deuterokloroformban) S ppm: 2,07 (3H, szingulett), 3,38 és 3,58 (2H, AB kvartett, J = 18 Hz), 3,62 (3H, szingulett), 4,18 (2H, szingulett), 5,00 és 5,19 (2H, AB kvartett, J = 15 Hz), 5,15 (1H, szingulett), 7,70 (1H, szingulett). 8. példa (A) 70-Klór-l ’-metoxietilidénimino)-7a-metoxi-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-Ü)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav 0,32 ml trimetilklórszilánt és 0,14 ml trietilamint 374 mg 7-diklóracetamido-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5- -il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav 10 ml kloroformnál készített oldátához adunk és a reakcióelegyet 5-7 °C hőmérsékleten másfél órán át keverjük, így 7-diklóracetamido-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tk>metil-3-cefem- 4-karbonsav-trimetilszililészter-oldatot állítunk elő. Ezt az oldatot 176 mg foszforpentaklorid, 0,12 ml kinolin és 15 ml kloroform el egy éhez adjuk -50 “C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután —50 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
