174378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamino-7alfa-alkoxi-cefém-4-karbonsav-származékok vagy 6béta-acilamino 6alfa-alkoxi-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
21 174378 22 20 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk, melyet előzőleg -78°C hőmérsékletre hűtöttünk. Ehhez az oldathoz —78 °C hőmérsékleten 140 mg lítiumból és 15 ml metanolból készített metanolos lítiummetoxid-oldatot adunk. Az elegyet -78 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 1,2 ml ecetsavval kezeljük. Az oldatot vízbe öntjük és kloroformmal extrahálunk. A kapott kloroformos oldatot vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd a kloroformot elpárologtatjuk, így nyers maradékot kapunk. A kloroformos extrakcióból származó vizes réteget ezután etilacetáttal ismételten extraháljuk, és az extraktumokat vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, az etilacetát oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, így további maradékot kapunk. Ezeket a maradékokat egyesítjük és kis mennyiségű kloroformban oldjuk, az oldathoz fölös mennyiségű hexánt adunk, így a kívánt vegyület kicsapódik. Ezt a kicsapásos eljárást háromszor megismételjük, így 220 mg tiszta 7/3-(2’-klór-l ’-metoxietilidénimino)-7a-metoxi-3-( 1 -metil- 1 H-tetrazol-5 -il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. Mágneses magrezonancia spektrum (deuterokloroformban) 6 ppm: 3,38 és 3,56 (2H, AB kvartett, J = 19 Hz), 3.46 (3H, szingulett), 3,78 (3H, szingulett), 3,82 (3H, szingulett), 4,20 és 4,55 (2H, AB kvartett, J = 12 Hz), 4.47 (2H, szingulett), 5,07 (1H, szingulett). (B) 7j8-Klóracetamido-7a-metoxi-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav 1 ml trimetilklórszilánt 300 mg 70-(2’-klór-1 ’-metoxietilidénimino)-7a-metoxi-3- (1-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav 10 ml kloroformmal készített oldatához adunk. A reakdóelegyet szobahőmérsékleten (körülbelül 10 °C) éjjelen át keverjük, majd vízbe öntjük és etilacetáttal extrahálunk. A kapott szerves oldatot dinátriumhidrogénfoszfát-oldattal (pH: 8) extraháljuk. A vizes extraktumokat 5 n sósav-oldattal pH: 2 értékre savanyítjuk és etilacetáttal ismételten extrahálunk. Az etilacetátos extraktumokat vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, így 250 mg 7/3-klóracetamido-7a-metoxi-3-(l-metil-1 H- tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő amorf por formájában. Infravörös spektrum (káliumbromid). "maxcm'1: 1760, 1680, 1605. Mágneses magrezonancia spektrum (CD3CN + + D2O) 6 ppm: 3,44 (3H, szingulett), 3,28 és 3,60 (2H, AB kvartett, J = 18 Hz), 3,87 (3H, szingulett), 4,11 (2H, szingulett), 4,30 (2H, szingulett), 5,01 (1H, szingulett). 9. példa 7/H2’-Klór-l ’-metoxietilidénimino)-7a-metoxi-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)- 5 -tiometil-3-cefem-4-karbonsav 435 mg 7-diklóracetamido-3-(]-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat 5 ml száraz kloroformban, mely 0,17 ml trietilamint és 0,085 ml 10 acetilkloridot tartalmaz szuszpendálunk. A reakcióelegyet jeges vizes hűtés közben 1 órán át keverjük, ez idő leteltével a kapott oldatot 14 ml kloroformmal és 0,18 ml lanolinnal hígítjuk, majd —22 °C hőmérsékleten hütjük. Az oldathoz 271 mg 15 foszforpentakloridot adunk és az elegyet —22 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, —78 °C hőmérsékletre hűtjük és 20 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk. A kapott oldathoz -78 °C hőmérsékleten 80 mg lítiumból és 7 ml metanolból készített 20 metanolos lítiummetoxid-oldatot adunk. A reakcíóelegyet ugyanazon a hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 0,8 ml ecetsavval hígítjuk. Az oldatot ezután vízbe öntjük és kloroformmal extrahálunk. A kloroformos extraktumokat vízzel mossuk és 25 vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd a kloroformot elpárologtatjuk, így 370 mg 7ß-(2’-kl0r-l ’-metoxietilidénimino)-7a-metoxi-3-(l -metil-1 H- tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő, nyers termék formájában. 30 A nyers terméket a 8. példa (B) lépésében leírt eljárással 7/3-klóracetamido-7a-metoxi-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)- tiometil-3-cefem-4-karbonsawá alakítjuk. (Azonosítási adatot lásd a 8 B) példa végén.) 35 Tiszta terméket úgy állíthatunk elő, hogy a nyers terméket kis mennyiségű kloroformban oldjuk és fölös mennyiségű hexánnal a vegyületet kicsapjuk. (Azonosítási adatot lásd a 8 A) példa végén.) Kitermelés: 70—80%. 40 10. példa 7/3-(2’-Klór-l ’-metoxietihdénimino)-7a- 45 -metoxi-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav 435 mg 7-diklóracetamido-3-fl-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil- 3-cefem-4-karbonsavat 0,17 ml trietil- 50 amint és 0,8 ml monoklóracetilkloridot tartalmazó 5 ml száraz kloroformban szuszpendálunk. A reakció elegyet jeges vizes hűtés közben 1 órán át keverjük. A 9. példában leírt eljárást alkalmazzuk azzal a különbséggel, hogy a metanolos lítiummetoxid- 55 -oldatot —78 °C hőmérséklet helyett —22 °C hőmérsékleten adjuk hozzá, így 350 mg 70-(2,-klór-1 ’-metoxietilidénimino)-7a-metoxi-3- (1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő nyers termát formájában. 60 Ezt a nyers terméket a 8. példa (B) lépésében leírt módon 70-klóracetamido-7a-metoxi-3-( 1 -metil - -1 H-t et ra zol-5-il)-tiometil- 3-cefem-4-karbonsawá alakítjuk. Kitermelés: 280 mg- (Azonosítási adatot 65 lásd a 8 B) példa végén.) 11
