174378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamino-7alfa-alkoxi-cefém-4-karbonsav-származékok vagy 6béta-acilamino 6alfa-alkoxi-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
17 174378 18 cím szerinti vegyület tetrahidrofurános oldatát állítjuk elő. (B) 7/3-(2’-Klór-l ’-metoxietilidénimino)-7a-metoxi-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter A fenti módon előállított tetrahidrofurános oldatot —78 °C hőmérsékletre hűtjük és 24 mg lítiumból és 2 ml metanolból készített metanolos lítiummetoxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet —78 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 0,25 ml ecetsawal kezeljük. Az oldatot vízbe öntjük és etüacetáttal extrahálunk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, így 220 mg 7/3-(2’-klór-1 ’-metoxietilidénimino)-7a- metoxí-3-(l -metü-1 H-t et r azo 1 -5 -il)-tiometil-3-cefem4-karbonsav-benzhidrilésztert állítunk elő por formájában. Infravörös spektrum (nujol): ’'ma*TM'1: 1775, 1730, 1650. Mágneses magrezonancia spektrum (deuterokloroformban) 5 ppm: 3,38 (3H, szingulett), 3,50 és 3,60 (2H, AB kvartett, J = 18 Hz), 3,70 (3H, szingulett), 3,73 (3H, szingulett), 4,08 és 4,22 (2H, AB kvartett, J = 7 Hz), 4,12 és 4,43 (2H, AB kvartett, J = 12 Hz), 4,96 (1H, szingulett), 6,86 (1H, szingulett), 7.15- 7,45 (10H, multiplett). (C) 70-Klóracetamido-7a-metoxi-3-(l -metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4- -karbónsav-benzhidrilészter 120 mg 70-(2’-klór-l ’Lmetoxietilidénimino) -7a-metoxi-3- (1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert 0,05 ml kinolint és 0,5 ml trimetilklórszilánt tartalmazó 4 ml kloroformban oldunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten (10 °C) egy éjszakán át keverjük, vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, így 80 mg 70-klóracetamido-7a-metoxi-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)- tiometil-3- -cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert állítunk elő. Infravörös spektrum (nujolban): ‘'maxcrn-1: 1770, 1730, 1650. Mágneses magrezonancia spektrum (deuterokloroformban) ő ppm: 3,47 és 3,57 (2H, AB kvartett, J = 18 Hz), 3,52 (3H, szingulett), 3,78 (3H, szingulett), 4,07 (2H, szingulett), 4,27 és 4,42 (2H, AB kvartett, J = 12 Hz), 5,01 (1H, szingulett), 6,88 (1H, szingulett), 7.15- 7,50 (10H, multiplett). (A) 7/3-(2’-Klór-l ’-metoxietilidénimino)-7a-metoxi-3-metü-3-cefem-4-karbonsav 0,5 ml trimetilklórszüánt és 0,17 ml trietilamint adunk 325 mg 7-diklóracetamido-3-metil-3-cefem-4- karbonsav 12 ml kloroformmal készített oldatához. A reakcióelegyet éjjelen át 10 °C hőmérsékleten keverjük, így a 7-diklóracetamido-3-metil-3-cefem4- -karbonsav-trimetilszililészter kloroformos oldatát állítjuk elő. Ezt az oldatot cseppenként —50 °C hőmérsékleten 220 mg foszforpentaklorid, 0,15 ml kinolin és 15 ml kloroform elegy éhez adjuk. A reakcióelegyet ezután —50 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük és 20 ml száraz tetrahidrofuránnal hígítjuk. Ehhez az oldathoz -78 °C hőmérsékleten 150 mg lítiumból és 15 ml metanolból készített metanolos lítiummetoxid oldatot adunk. Az elegyet -78 °C hőmérsékleten keveijük, majd 1,5 ml ecetsavval kezeljük. Az oldatot vízbe öntjük és kloroformmal extrahálunk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, az oldószert ezután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot kis mennyiségű kloroformban oldjuk, az oldathoz fölösleges mennyiségű hexánt adunk, mire a kívánt termék kicsapódik. Az eljárást háromszor megismételjük, így 240 mg 7/3-(2’-klór-r-metoxietilidénimino)-7a-metoxi-3-metil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. Mágneses magrezonancia spektrum (deuterokloroformban) 6 ppm: 2,05 (3H, szingulett), 3,03 és 3,43 (2H, AB kvartett, J = 18 Hz), 3,40 (3H, szingulett), 3,75 (3H, szingulett), 4,18 és 4,53 (2H, AB kvartett, J = 12 Hz), 5,00 (1H, szingulett). (A’) 7/3-(2’-Jüór-l ’-metoxietilidénimino)-7a-metoxi-3-metil-3-cefem-4-karbonsav 325 mg 7-diklóracetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsavat 5 ml száraz kloroformban, amely 0,17 ml trietilamint és 0,085 ml acetilkloridot tartalmaz, szuszpendálunk. A reakcióelegyet jeges vizes hűtés közben 1 órán át keverjük, így a kívánt anhidridet állítjuk elő. A kapott oldatot ezután —22 °C hőmérsékleten 0,18 ml kinolin és 271 mg foszforpentaklorid kloroformmal készített elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet ezután -22 °C hőmérsékleten 3 órán át keveijük. A kapott oldathoz -22 °C hőmérsékleten 80 mg lítiumból és 7 rnl metanolból készített metanolos lítiummetoxid-oldatot adunk. Az elegyet -22 °C hőmérsékleten 10 percen át keveijük, 0,8 ml ecetsavval kezeljük, vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, így 300 mg nyers 7/3-(2,-klór-l ’-metoxietilidénimino)-7a- metoxi-3-metil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. Ezt a vegyületet tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. Kívánt esetben azonban a 6. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
