174378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamino-7alfa-alkoxi-cefém-4-karbonsav-származékok vagy 6béta-acilamino 6alfa-alkoxi-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
45 174378 46 (B) 6a-Metoxi-6/3-fenilacetamido-penicillánsav-metil észter 100 mg 6a-metoxi-60-fenilketenimino-penicillánsav-metilészter, melyet a fenti módon állítottunk elő, tetrahidrofuránnal készített oldatát híg sósavval pH: 4,0 értékre állítjuk be. A reakcióelegyet ezután éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot vízbe öntjük és etilacetáttal extrahálunk. Az extraktumokat vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, így 20 mg 6a-metoxi-6j3-fenilacetamido-penicillánsav-met il észtert állítunk elő. Infravörös spektrum (nujolban) ^maxcm'1: 3330, 1780, 1750, 1695, 1670. Mágneses magrezonancia spektrum (deuterokloroformban) 5 ppm: 1.35 (6H, szingulett), 3.36 (3H, szingulett), 3,61 (2H, szingulett), 3,72 (3H, szingulett), 4,34 (1H, szingulett), 5,52 (1H, szingulett), 7,25 (5H, szingulett). 39. példa (A) 70-Difenilketenimino-7a-metoxi-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-metilészter 720 mg foszforpentakloridot 32 ml vízmentes kloroformban oldunk és az oldathoz 0,52 ml kinolint adunk. Ehhez az elegyhez jeges hűtés közben 480 mg 7-(2’-hidroxi-2’,2’-difenil-acetamido)-3- -metil-3-cefem-4-karbonsav-metilésztert adunk. A reakcióelegyet jeges hűtés közben 40 percig keverjük, mely idő elteltével az oldószert csökkentett nyomáson desztilláljuk. A maradékhoz 40 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk és a képződött kristályos anyagot szűrjük. A szűrletet -78 °C hőmérsékletre hűtjük és -70 °C és -78 °C közötti hőmérsékleten 20 percen át 48 mg lítiumból és 6 ml metanolból készített metanolos lítiummetoxid-oldattal keverjük. A reakcióelegyhez 0,5 ml ecetsavat adunk, majd vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográriával tisztítjuk, így 65 mg 7/3-difenilketenimino-7a-metoxi-3-metil- 3-cefem-4- -karbonsav-metilésztert állítunk elő. Infravörös spektrum (folyadék film) «Wcm'1: 1997, 1775, 1730. Mágneses magrezonancia spektrum (deuterokloroformban) S ppm: 2,16 (3H, szingulett), 2,80 (2H, szingulett), 3,56 (3H, szingulett), 3,82 (3H, szingulett), 4,92 (1H, szingulett), 7,2—7,5 (10H). (B) 70-Difenilacetamido-7a-metoxi-3-metil-3- -cefem-4-karbonsav-metil észter A fenti módon előállított 85 mg 7/?-difenilketenimino-7a-metoxi-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-metilésztert 3 ml kloroformban oldunk és az oldathoz 0,3 ml trifluorecetsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson desztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk és az elegyet ezután etilacetáttal extraháljuk, vízzel mossuk és szárítjuk, így 83 mg 7ß-difenüacetamido-7a-metoxi-3-metil- 3-cefem-4-karbonsav-metilésztert állítunk elő. Infravörös spektrum (nujolban) ^maxCnT1: 3350, 1785, 1730, 1690. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás I általános képletű 7(3-acilamino-7a-alkoxi-cefem-4-karbonsav-származékok vagy 6/3-acila m i n o - 6 a-a 1 k o x i - p e n a m-3-karbonsa v-szár ma zékok előállítására - mely képletben R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy arilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, de ebben az esetben R1 hidrogéntől eltérő jelentésű halogénatom, arilcsoport, 1—4 szénatomos alkiltiocsoport, 2-4 szénatomos alkiniltiocsoport, ariltiocsoport, ciano-(l—4 szénatomos alkiltio)-csoport, 1—4 szénatomos alkilszulfonilcsoport, 5-tagú, egy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, Rs jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése az a) vagy b) általános képletű molekularész, ahol R4 jelentése karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport, előnyösen (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport, difenilmetoxikarbonilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy metoxicsoporttal helyettesített fenaciloxikarbonilcsoport, vagy 3-oxo-2,3-dihidro-triazolo[4,3-a]piridon-3-il-karbonilcsoport, A jelentése hidrogénatom, vagy egy —B—E általános képletű csoport, ahol B jelentése oxigénatom vagy kénatom és E jelentése acetilcsoport, karbamoil-csoport, vagy adott esetben egy vagy több 1—3 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített 5-tagú, 4 nitrogénatomot tartaiinazó heterociklusos csoport -, azzal jellemezve, hogy a! ) valamely VI általános képletű acilamino-vegyületet — ahol R1, R2, Z és A jelentése a fenti, R4 jelentése a fent megadotton kívül trí-(1—4 szénatomos alkil)-szililoxikarbonilcsoport, di-(l —4 szénatomos alkil)-halogénszililoxikarbonilcsoport, halogénaciloxikarbonilcsoport vagy díhalogénfoszfínoxikarbonilcsoport és X jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom - egy halogénező szerrel reagáltatunk, és az így kapott új II általános képletű halogénimint - ahol R1, R2, Z és A jelentése a fenti, R4 jelentése a fent megadotton kívül tri-(l—4 szénatomos alkil)-szililoxikarbonilcsoport, di-(l—4 szénatomos alkil)-halogénszililoxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
