174378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamino-7alfa-alkoxi-cefém-4-karbonsav-származékok vagy 6béta-acilamino 6alfa-alkoxi-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
43 174378 44 dószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, így 250 mg 70-acetamido-7a-metoxi-3-metil-3-cefem- 4-karbonsav-metilésztert állítunk elő. Infravörös spektrum (folyadék) »’maxcm"1: 3220, 1770, 1730, 1690. Mágneses magrezonancia spektrum (deuterokloroformban) S ppm: 2,13 (6H, szingulett), 3,20 és 3,37 (2H, AB kvartett, J = 17 Hz), 3,55 (3H, szingulett), 3,83 (3H, szingulett), 5,07 (1H, szingulett), 7,52 (1H, szingulett). 36. példa 3-Aceto ximetil-7 a-meto xi-70-(a-tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsav 597 mg 3-acetoximetil-70-(klór-a-tienilacetamido)- 3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészterből 360 mg foszforpentakloridból és 0,24 ml kinolinból a 26. példa (A) lépésében leírt eljárással 3-acetoximetil-70-(l ’,2 ’-diklór-2 ’-a-tieniletilidénimino)- 3 -cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert állítunk elő. A kapott oldathoz —70 °C hőmérsékleten 12 mg lítiumból és 2 ml metanolból készített metanolos lítiummetoxid-oldatot adunk. Az elegyet -70.°C hőmérsékleten 40 percig keverjük, majd 5 ml triflüorecetsavat adunk hozzá. A keverést szobahőmérsékleten 40 percig folytatjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot etilacetátban oldjuk és dinátriumhidrogénfoszfátból és káliumdihidrogénfoszfátból álló vizes puffer-oldattal (pH: 7,5) extraháljuk. A vizes extraktumokat híg sósav-oldattal pH: 2,0 értékre állítjuk, majd etilacetáttal extrahálunk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, és vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, így 85 mg 3-acetoximetil-7a-metoxi-7/3-(a-tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. Mágneses magrezonancia spektrum (CD3COCD3 + D20) 6 ppm: 2,01 (3H, szingulett), 3,20 (1H, dublett), J = 18 Hz), 3,33 (1H, dublett, J = 18 Hz), 3,40 (3H, szingulett), 3,85 (2H, szingulett), 4,88 (2H, majdnem szingulett), 5,04 (1H, szingulett), 6,90-7,45 (3H, multiple«). 37. példa 3-Karbamoiloximetil-7a-metoxi-7/3-(a-tienil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav 597 vr% 3-karbamoiloximetil-7/Hklór-a-tienilacetamido)- 3 cefem4-karbonsav-benzhidrilészterből, 220 mg foszforpentakloridból és 0,15 ml kinolinból a 26. példa (A) lépésben leírt eljárással 3-karbamoiloximetil-7-(l ’,2’-diklór-2’-0!- tieniletilidénimino)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert állítunk elő és a terméket 40 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Ehhez az oldathoz -70 °C hőmérsékleten 12 mg lítiumból és 4 ml metanolból készített metanolos lítiummetoxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet —70 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután az oldathoz 5 ml trifluorecetsavat adunk és a keverést szobahőmérsékleten 40 percig folytatjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot etilacetáttal extraháljuk. A kapott oldatot dinátriumhidrogénfoszfátból és káliumdihidrogénfoszfátból álló vizes puffer-oldattal (pH: 7,5) ismét extraháljuk. A vizes extraktumokat híg sósav-oldattal pH: 2,0 értékre savanyítjuk, majd etilacetáttal extrahálunk. Az egyesített extraktumokat vizzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, így 60 mg 3-karbamoiloximetil-7a-metoxi-7(34a-tienilacetamido)- 3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. Infravörös spektrum (nujolban) »'maxcnr1: 3420, 3330, 3230, 1783, 1715, 1680, 1665. Mágneses magrezonancia spektrum (CD3CN) ő ppm: 3,53 (3H, szingulett), 3.38 (1H, dublett, J = 18 Hz), 3,60 (1H, dublett, J = 18 Hz), 3,90 (2H, szingulett), 4,88 (2H, szingulett), 5,07 (1H, szingulett), 6,95-7,40 (3H, multiple«). 38. példa (A) 6a-Metoxi-6/3-fenilketenimino-penicillánsav-metilészter 300 mg 6-(2’-klór-2’-fenilacetamido)-penicillánsav-metilészterből 300 mg foszforpentakloridból és 0,2 ml kinolinból a 26. példa (A) eljárásában leírt módon 6-(l ’^’-diklór^’-feniletilidéniminoj-penicillánsav-metilésztert állítunk elő és a terméket 30 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Ehhez az oldathoz -70 °C hőmérsékleten 40 mg lítiumból és 3 ml metanolból készített metanolos lítiummetoxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet —70 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 0,5 ml ecetsavval kezeljük. A kapott oldatot vízbe öntjük és etilacetáttal extrahálunk. Az extraktumokat vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográflával tisztítjuk, így 180 mg 6a-metoxi-6ß-fenilketenimino-penicillánsav-metilésztert állítunk elő. Olvadáspont: 80 °C. Infravörös spektrum (nujolban) t'mixcm"1: 2000, 1765, 1740. Mágneses magrezonancia spektrum (deuterokloroformban) S ppm: 1,43 (3H, szingulett), 1,47 (3H, szingulett), 3,65 (3H, szingulett), 3,75 (3H, szingulett), 4.38 (1H, szingulett), 5,17 (1H, szingulett), 5,50 (1H, szingulett), 7,2-7,6 (5H, multiple«). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
