174378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamino-7alfa-alkoxi-cefém-4-karbonsav-származékok vagy 6béta-acilamino 6alfa-alkoxi-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
41 174378 42 (B) 3-Acetoximetü-7a-metoxi- 7 (3-fenilacetamido-3-cefem-4-karbonsav-p-brómfenacilészter 500 mg 3-acetoximetil-7a-metoxi-7/?-fenilketen- 5 imino- 3-cefem-4-karbonsav-brómfenacilészter, melyet a fenti módon készítettünk, 10 ml kloroformmal képezett oldatához 2 ml trifluorecetsavat adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pá- 10 roljuk. A párlási maradékot etilacetátban oldjuk és 10 súly/térfogat %-os dikáliumhidrogénfoszfát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, így 470 mg 3- acetoximetil-7a-metoxi-7/5-fenilacetamido-3-cefem- 15 4- karbonsav-p-brómfenacilésztert állítunk elő. Mágneses magrezonancia spektrum (deuterokloroformban) S ppm: 2.07 (3H, szingulett), 3,35 és 3,55 (2H, AB kvartett, J = 17 Hz), 20 3.40 (3H, szingulett), 3,67 (2H, szingulett), 5,03 (2H, AB kvartett, J = 13 Hz), 5.07 (1H, szingulett), 5.40 (2H, szingulett), 25 7,32 (5H), 7,5-7,9 (4H). 33. példa 30 3-Acetoximetil-7a-metoxi-7/?-fenilacetamido-3-cefem-4-karbonsav-p-brómfenacilészter 100 mg 3-acetoximetil-7a-metoxi-7/3-fenilketen- 35 imino- 3-cefem-4-karbonsav-p-brómfenacilészter tetrahidrofurános oldatát, melyet a 31. példa (A) lépésében leírt eljárással állítunk elő, híg sósav-oldat hozzáadásával pH: 3,0 értékre állítjuk. A reakcióelegyet ezután 10 °C hőmérsékleten éjjelen át ke- 40 verjük, majd vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, így 20 mg 3-acetoxi- 45 me t i 1 - 7a-metoxi-7 /3-fenilacetamido -3 - cefem-4-karbonsav-p-brómfenacilésztert állítunk elő. (Azonosítási adatot lásd a 31 B) példa végén.) 34. példa (A) 7a-Metoxi-3-metil-7/?-metilketenimino-3- -cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter 55 515 mg 70-(2’-brómpropionamido)-3-metil-3-cefem- 4-karbonsav-benzhidrilészterből, 270 mg foszforpentakloridból és 0,2 ml kinolinból a 26. példa (A) lépésében leírt eljárással 7/5-(2’-bróm-l ’-klórpropilidénimino)-3- metil-3-cefem-4-karbonsav-benz- go hidrilésztert állítunk elő, melyet 40 ml tetrahidrofuránban oldunk. Ehhez az oldathoz —70 C hőmérsékleten 50 mg lítiumból és 4 mi metanolból készített metanolós lítiummetoxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet —70 °C hőmérsékleten 30 percen át 55 keverjük, majd 0,4 ml ecetsavat adunk hozzá. Az oldatot ezután vízbe öntjük és etilacetáttal extrahálunk. Az extraktumokat vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, így 480 mg nyers 7a-metoxi-3-metil-7/3-metilketenimino-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert állítunk elő. Infravörös spektrum (folyadék) í'maxCnT1: 2020, 1770, 1710. (B) 7a-Metoxi-3-metil-70-propionamido-3- -cefem-4-karbonsav-benzhidril észter A fenti módon előállított 7a-metoxi-3-metil-70- -metilketenimino-3-cefem- 4-karbonsav-benzhidrilésztert 1 ml trifluorecetsavat tartalmazó 20 ml kloroformban oldunk. Az oldatot 20 órán át szobahőmérsékleten kezeljük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A párlási maradékot etilacetátban oldjuk és a kapott oldatot vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Ehhez az etilacetátos oldathoz fölösleges mennyiségű difenildiazometánt adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten tartjuk egy éjjelen át. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot n-hexánnal mossuk és szilikagélen kromatografáljuk, így 90 mg tiszta 7a-metoxi-3-metil-7/3-propionamido-3 -cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert állítunk elő olaj formájában. Infravörös spektrum (folyadék) "maxcm-1: 3350, 1780, 1725, 1690. Mágneses magrezonancia spektrum (deuterokloroformban) 5 ppm: 1,15 (3H, triplett, J = 6 Hz), 2,10 (3H, szingulett), 2,30 (2H, kvartett, J = 6 Hz), 3,13 (2H, szingulett), 3,43 (3H, szingulett), 4,97 (1H, szingulett), 6,65 (1H, széles szingulett), 6,82 (1H, szingulett), 7,1—7,6 (10H, multiplett). 35. példa 7/3-Acetamido-7a-metoxi-3-metil-3-cefem-4--karbonsav-metilészter 1,34 g 7/J-brómacetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-metilészterből, 1,5 g foszforpentakloridból és 1 ml kinolinból a 26. példa (A) lépésében leírt eljárással 7(3-(2’-bróm-l ’-klóretilidénimino)-3-metil-3- -cefem-4-karbonsav-metilésztert állítunk elő. A vegyületet 80 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 200 mg lítiumból és 20 ml metanolból készített metanolos lítiummetoxid-oldatot adunk hozzá —70 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet —70 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 2,5 ml trifluorecetsavat adunk hozzá és a keverést szobahőmérsékleten 10 percen át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután vízibe öntjük és etilacetáttal extrahálunk. Az extraktumokat 10 súly/térfogat %-os dikáliumhidrog énfoszfát-oldattal és vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Az ol21
