174378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamino-7alfa-alkoxi-cefém-4-karbonsav-származékok vagy 6béta-acilamino 6alfa-alkoxi-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
3 174378 4 imint hidrolizáljuk és/vagy a kapott V általános képletű dialkoxiamino-vegyületet — ahol R1, R2, R3 és Z jelentése a fenti — egy halogénszilánnal vagy egy savval reagáltatjuk, és a kapott terméket vízzel reagáltatjuk vagy a2) valamely új II általános képletű halogénimint - ahol R1, R2, Z és A jelentése a fenti, R4 jelentése a fent megadotton kívül tri-(l —4 szénatomos alkil)-szililoxikarbonil-csoport, di-(l —4 szénatomos alkil)-halogénszililoxikarbonilcsoport, aciloxikarbonilcsoport, halogénaciloxikarbonilcsoport vagy dihalogénfoszfinoxikarbonilcsoport és Y1 és Y jelentése azonos vagy különböző, és mindegyik halogénatomot jelent - valamely III általános képletű alkálifémalkoxiddal — ahol R3 jelentése a fenti és M jelentése alkálifématom — reagáltatunk, és a kapott új IV általános képletű alkoxiketéniminből és/vagy V általános képletű dialkoxiamino-vegyületből - mely képletekben R1, R2, R3 és Z jelentése a fenti — a IV általános képletű alkoxiketénimint hidrolizáljuk és/vagy a kapott V általános képletű dialkoxiamino vegyületet — ahol R1, R2, R3 és Z jelentése a fenti — egy halogén-szilánnal vagy egy savval reagáltatjuk és a kapott terméket vízzel reagáltatjuk. A találmány tárgya eljárás /Maktám-antibiotikum-származékok, azaz a továbbiakban cefalosporinok és penicillinek előállítására és különösen 70-acilamino-7a-alkoxicefalosporinok, 6/3-acilamino-óa-alkoxipenicillinek előállítására. A leírásban a cefalosporin-származékokat a cefám-váz alapján nevezzük el, melyek C szerkezettel rendelkeznek, amelyek a J. Amer. Chem. Soc. 84, 3400 (1962)-ben kerültek ismertetésre, a megfelelő telítetlen vegyületeket pedig a cefem alapon nevezzük el és a telítetlenség helyét számmal jelöljük, például 3-cefem. A leírásban szereplő penicillin-származékokat penicillánsav-származékokként nevezzük el, melyek P szerkezetnek felelnek meg. Sok antibiotikus tulajdonságú cefalosporin és penicillin-származék ismert, ezek közül a legelőször felfedezettek a 7/3- vagy 6/3-helyzetekben különbözően helyettesített acetamino-láncokat tártál-, maztak és a 7a-, illetve 6a-helyzetekben helyettesítetlenek voltak. Legújabban azonban azt találták, hogy ezen vegyületek különféle la- vagy 6a-alkoxi-származékai szintén értékes antibiotikumok. Azok közül az ismert módszerek közül, melyek szerint egy cefem-gyürű 7-es helyzetébe vagy egy penam-gyűrű 6-os helyzetébe egy alkoxicsoportot viszünk be, a tercier-butil-hipoklorittal és Ütiumalkoxiddal végzett alkoxilezés a legegyszerűbben kivihető és ez adja a legjobb kitermeléseket [R. A. Firestone and B. G. Christensen, J. Org. Chem. 38, 1436 (1973), G. A. Koppel and R. E. Koehler, J. Amer- Chem. Soc. 95, 2403 (1973)], azonban ez a módszer hátrányos abból a szempontból, hogy nem alkalmas olyan cefalosporinok vagy penicillinek átalakítására, melyek a tercier-butil-hipokloritra érzékenyek, azaz amelyek a 7-es vagy 6-os helyzetű oldalláncban anionképző centrummal rendelkeznek. A találmány tárgya eljárás bizonyos 7/3-acilamino-7a-alkoxicefalosporin vagy 6/3-acilamino-6a-alkoxipenicillin-származékok előállítására, melyeket antibakteriális szerekként használhatunk és amelyek más, még értékesebb antibakteriális szerek előállításának intermedieijei lehetnek. Az I általános képletben R1 jelentése előnyösen hidrogénatom, halogénatom, például klóratom, brómatom vagy jódatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, vagy n-butilcsoport, vagy arilcsoport, például fenilcsoport vagy naftilcsoport. R2 jelentése előnyösen halogénatom, például klóratom, brómatom vagy jódatom, arilcsoport, például fenilcsoport vagy naftilcsoport, 1—4 szénatomos alkiltiocsoport, például metiltiocsoport, etiltiocsoport, n-propiltiocsoport vagy izopropiltiocsoport, 2—4 szénatomos alkiniltiocsoport, például propargiltiocsoport, ariltiocsoport, például feniltiocsoport, 1—4 szénatomos cianoalkiltiocsoport, például cianometiltiocsoport, vagy cianoetiltiocsoport, vagy 1—4 szénatomos alkilszulfonilcsoport, például metilszulfonilcsoport, etilszulfonilcsoport, vagy n-propilszulfonilcsoport. R3 jelentése előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, vagy n-butilcsoport. R4 jelentése előnyösen karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport, mint amilyenek az 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoportok, például a metoxikarbonilcsoport, etoxikarbonilcsoport, n-propoxikarbonilcsoport, vagy az n-butoxikarbonilcsoport, difenilmetiloxikarbonilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy metoxicsoporttal helyettesített fenaciloxikarbonilcsoport, például p -klórfenaciloxikarbonilcsoport, p-brómfenaciloxikarbonilcsoport, vagy p-metoxifenaciloxikarbonilcsoport, 3-oxo-2,3-dihidro-triazolo[4,3-a]piridon-3-il-karbonilcsoport. E jelentése előnyösen acilcsoport, például acetilcsoport, propionilcsoport vagy benzoilcsoport. A találmány szerinti eljárás értelmében, valamely II általános képletű halogénimint - mely képletben R1, R2, Y1, Y, Z és A jelentése az előzőkben megadottakkal egyező és R4 jelentése az előzőkben megadottakon kívül tri-( 1 —4 szénatomos alkil)-szililoxikarbonilcsoport, di-( 1 —4 szénatomos alkil)-halogénszililoxikarbonilcsoport, aciloxikarbonilcsoport, halogénaciloxikarbonilcsoport vagy dihalogénfoszfínoxikarbonilcsoport, - valamely III általános képletű alkálifémalkoxiddal — mely képletben R3 és M jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - reagáltatunk valamely IV általános képletű alkoxiketénimin — mely képletben R1, R2. R3 és Z jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - és/vagy valamely V általános képletű dialkoxiimino-vegyület - mely képletben R , R2» R3 és Z jelentése az előzőkben megadottakkal egyező — előállítása céljából a II általános képletű halogén-imint először dehidrohalogénezésnek vetjük alá, Ennélfogva ezt a reakciót valamely savmegkötőszer, például egy bázis, jelenlétében hajtjuk végre- Kívánt esetben maga a III általános képletű alkálífémalkoxid — mely képletben R3 és M jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - szerepelhet bázisként vagy alkalmazhatunk egyéb bázist is. Az alkalmazott bázis mennyisége előnyösen legalább egy ekvivalens mennyiség 1 mól II általános képletű halogén-iminre — mely képletben R*, R > 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
