174323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(2,5-diszubsztituált -ciklopentil)-4- cisz-hepténsav-származékok előállítására
37 174323 38 elpárologtatjuk és a maradékot 50 mg nátrium-hidrid 5 ml ciklohexanollal készített oldatával 35 °C hőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük. A kapott oldathoz azután néhány csepp jégecetet adunk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot dietiléterben oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott világos olajszerű terméket dietiléterben oldjuk és szilikagél-oszlopon szűrjük. így 76 mg tiszta 7-[2-(3-hidroxi-l-transz-oktenü)-5-oxo-ciklopentil]- 4-cisz-hepténsav-ciklohexilésztert (az elméleti hozam 61%-a) kapunk. NMR: 4,0-4,2 multiplett, 1H. A fenti módon előállított ciklohexilészter állatkísérletben számottevően tartósabb bronchus-görcsoldó hatást mutatott, mint a 21. példa szerinti metilészter. 23. példa 7-[2-(3-Hidroxi-l -transz-oktenil)-5-oxo- -ciklopentil-] -4-cisz-hepténsav-benzilészter A benzilésztert teljesen a 22. példában leírttal egyező módon állítjuk elő, ciklohexanol helyett benzilalkohol alkalmazásával. NMR: 3,5 szingulett, 2H. Hozam: 65%. A fentiekkel teljesen egyező módon állítjuk elő a 16 b—16 n) és 17 a—17 n) példában leírt további hepténsav-származékokból is a megfelelő 1—8 szénatomos alifás, cikloalifás és aralifás alkoholokkal képezett észtereket. 24. példa A 7-[2-(3-hidroxi-l -transz-oktenil)-5-oxo-ciklopentil]- 4-cisz-hepténsav A és B izomeijét — vö.: 16 a) példa — 1 :1 súlyarányban keverjük egymással, az izomerelegyet etanolban oldottuk, desztillált vízzel hígítottuk és az így kapott vizes-alkoholos oldatot ultrahangos folyadékporlasztóban, percenként 0,02 ml mennyiségben porlasztottuk. A készítmény bronchospazmolitikus hatásosságának vizsgálatát Konzett és Rössler [Arch. exp. Path. Pharmakol. 195, 71, (1940)] légzéstérfogat-mérési módszerének alkalmazásával végeztük. Kísérleti állatként hím fehér tengerimalacokat (400—500 g súlyban) alkalmazunk, 10 mg/kg 5-(l -ciklohexenil)-l ,5-dimetil-barbitursav és 200 mg/kg uretán intraperitoneális úton történt beadásával narkotizált állapotban. Asztmakeltő hatóanyagként hisztamin-dihidrokloridot alkalmaztunk, 1 —5 pg/kg adagban. A kapott kísérleti adatokat probit-transzformáció után regressziós analízisnek vetettük alá és kiszámítottuk a regressziós egyenes Y = A + B • lg (X) egyenletét. Ezáltal kiszámítható volt az a közepes gátló adag (EDS0), amely az asztmakeltő hatást a kezdeti érték 50%-ával csökkenti. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze: A 7-[2-(3-hidroxi-l -transz-oktenil)-5-oxo-ciklopentil]- 4-cisz-hepténsav izomeijeinek közepes gátló adagja I. V. Pg/kg Aeroszol Mg/állat A izomer 0,08 0,01 B izomer 0,1 0,1 A + B 1 : 1 izomerei egy 0,1 0,002 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű 7-(2^5 -dísz ub szt it uált-ciklopentil)-4-cisz-hepténsav-származékok - e képletben R, és R2 együtt egy oxigénatomot, vagy külön egy hidrogénatomot és egy hidroxilcsoportot képviselnek, mimellett ez utóbbi esetben Rí és R2 egymástól különböző jelentésűek, R3 1—9 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, (1—4 szénatomos)-alkoxi-(l —4 szénatomos)-alkil-csoportot, a fenilgyűrűben adott esetben halogénatommal, trifluormetil- vagy halogénfenoxi-csoporttal helyettesített fenoxi-(l—4 széna to mos)-alkilcso portot vagy 5—7 szénatomos cildoalkilcsoportot képvisel — és fiziológiailag elviselhető, szerves vagy szervetlen bázisokkal képezett sóik, valamint 1—8 szénatomos alifás, 5-7 szénatomos cikloalifás vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alifás alkoholokkal képezett észtereik előállítására, azzal jellemezve, hogy ai) Rí és R2 helyén egy oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén 1. a (II) képletű tioacetált a (III) képletű Grignard-vegyülettel reagáltatjuk, 2. a kapott (IV) képletű acetál-ketont réz(ll)-klorid és réz(II)-oxid keverékével kezeljük, 3. a kapott (V) képletű aldehid-ketont alkalikus közegben ciklizáljuk, 4. a kapott (VI) képletű telítetlen ketont alkalikus körülmények között valamely alkálifém-cianiddal reagáltatjuk, 5. a kapott (VII) képletű cián-ketont vízmentes rövidszénláncú alkanolos sósavval kezeljük és az így közbenső termékként képződő (Vila) általános képletű iminoétersót — ahol R4 valamely 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel — hidrolizáljuk, 6. az így kapott (Vili) általános képletű észtert — ahol R» jelentése a fentivel egyező — katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, 7. a kapott (IX) általános képletű észter-alkoholt - ahol R4 jelentése a fentivel egyező - krómtrioxiddal oxidáljuk, 8. a kapott (X) általános képletű aldehidet — ahol R4 jelentése a fentivel egyező - a (XI) IS 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
