174287. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-nor-cikloalkil-13,14-dehidroprosztaglandinok előállítására
13 174287 14 zetű szénatomhoz kapcsolt hidrogénatom, és a 14- -helyzetű szénatomhoz kapcsolt halogénatom (prosztaglandin számozás) transz-helyzetben van (geometriai transz-izomerek), és amelyben az említett atomok cisz-helyzetben (geometriai cisz-izomerek) vannak. A geometriai transz-izomereket igen magas százalékban (92—95%), míg a geometriai cisz-izomereket igen alacsony százalékban (5-8%) kapjuk meg. A XXX általános képletű geometriai transz-izomer a XXXI általános képletű geometriai cisz-izomertől könnyen megkülönböztethető, melyben a két izomer Ha vinil-protonja különböző helyzetben rezonál és a Ha vinil-proton kötési állandója kifejezetten eltér a HB protontól (transz-izomerre 9 Hz és a cisz-izomerre 10,2 Hz). Egyébként, a transz-izomerek és a cisz-izomerek mindegyike intermedier a találmány szerinti 13,14- -dehidro-prosztaglandinok szintézisében. A II általános képletű laktol, mely képletben B jelentése -C=C— csoport, előállítható a II általános képletű laktol dehidrohalogénezésével is, mely képletben X I B jelentése —CH=C— csoport, melyben X jelentése bróm-, klór- vagy jódatom. A dehidrohalogénezés lefolytatható aprotikus oldószerben, előnyösen például dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban és hexametil-foszforamidban, bázissal, előnyösen például kálium-terc-butiláttal, valamely alkálifém-amiddal és CH3-SO-CH2(-) anionnal reagáltatva. A találmány leírásában megadott intermedierek közül a következők a legfontosabbak: 1. a XII általános képletű halogén-foszfonát karbanionja, 2. a II általános képletű laktol, 3. a XIX általános képletű lakion, mely képletben Y*, B, R$, R7, Rg és n jelentése az előbbiekben megadott, 4. a XX általános képletű vegyület, mely képletben Y\ R«, R7, Rg és n jelentése az előbbiekben megadott, és az R”*4 és R”’s egyikének jelentése hidroxilcsoport, és a másik hidrogénatom, vagy R,M4 és R”’s együttesen oxocsoportot képez, 5. a XXI általános képletű vegyület, mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy Cj—Cl2 alkil csoport, Y”, R”4, R”5, R«, R7, Rg és n jelentése a megadott, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidroxilcsoport vagy karbonsav acil-oxi-csoport, vagy R2 és R3 együttesen oxocsoportot képez. Az előző 1—5. pontokban megadott mindegyik intermedier optikailag aktív vagy racém vegyület. Az I általános képletű vegyületek azonos gyógyászati felhasználásra alkalmazhatók mint a természetes prosztaglandinok, figyelembe véve azt, hogy ezek a vegyületek a 15-prosztaglandin dehidrogenáz enzimre nem érzékenyek, mely mint ismert, a természetes prosztaglandinokat gyorsan inaktiválja, és továbbá, a vegyületeket sokkal szelektívebb gyógyászati hatás jellemzi. Az I általános képletű vegyületek továbbá meggátolják a természetes prosztaglandinok enzim általi inaktiválását. Emberi placentából kivont 15-hidroxi-prosztaglandin-dehidrogenáz alkalmazásával, in vitro tesztet, például 13,14-dehidro-l 7-ciklohexil-20,19,18-trinor-PGFía 9a,lla,15S-trihidroxi-20,19,18-trinor-17- -ciklohexil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav) lefolytatva, azt mutatja, hogy míg a gátlás PGE2-t illetően nem kompetitiv jellegű (K, = 468 pM), addig PGF2<*-nál a gátlás parciálisán kompetitiv (Kj = 152 pM). Ezt a vegyületet (13,14-dehidro-17-ciklohexil-20,19,18-trinor-PGF2a) összehasonlítottuk a PGF2ű-val és az olefin-analógjával, a 9a,11 a,15 S-trihidroxi-20,19,18-trinor-l 7 -ciklohexil-proszta-5 - -cisz-13-transz-diénsawal (17-ciklohexil-20,19,18-trinor-PGF2a), a következő in vitro tesztben: tengerimalac ileum-teszt, patkány uterusz-teszt, patkány gyomorfundus-teszt. Az eredményeket a következő táblázat mutatja, melyben a PGF2 1-nek vett aktivitásához viszonyítottuk mindegyik tesztet. A három teszt a spazmogén-aktivitás meghatározásával függ össze. A tengerimalac ileum-teszt a következőkből áll: 10 ml 35 °C hőmérsékleten termosztált fürdő, ebbe belemerül a tengerimalac-ileum 0,5 g húzóerővel, oxigénnel és szén-dioxiddal öblítve Tyrode oldatban, a rendszert a vegyület tesztelése előtt 30 percig stabüizáljuk. A hatást izotónikus frontális mutatóval jelezzük, mely elég hosszú ahhoz, hogy a reakció hatását 4,5-szeresre nagyítsa. A patkány uterusz-teszt a következőkből áll: 10 ml 29 °C hőmérsékleten termosztált fürdő, ebbe 0,5 g húzóerővel belemerül az ösztrogenizált patkány-uterusz, oxigénnel és szén-dioxiddal öblített Dejalon sóoldatban. A vegyületek tesztelése előtt a preparátumot 30 percig stabüizáljuk. A hatást izotónikus frontális mutatóval mérjük, mely elég hosszú ahhoz, hogy a hatást 4,5-szeresre nagyitsa. A patkány gyomorfundus-tesztet a következő módon végezzük el: 200—250 g súlyú, Sprague-Dawley törzs hím, albínó patkányait használjuk. A gyomorfundus csíkot Vane [J. R. Vane: Brit. J. Pharmacol, 12, 344, (1957)] szerint preparáljuk. A csíkot Tyrode oldatot tartalmazó szervfürdőben felfüggesztjük, melyet oxigén és szén-dioxid eleggyel (95 :5%) öblítünk. A esik összehúzódását az előző tesztek szerint, izotónikus frontális mutatóval jelezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
