174287. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-nor-cikloalkil-13,14-dehidroprosztaglandinok előállítására
15 174287 16 Vegyület Tengerimalac Patkány Patkány gyomorileum-teszt uterusz-teszt fundus-teszt PGF2ű 17-ciklohexil-20,l 9,18-trinor-PGF2a 13,14-dehidro-l 7-ciklohexil-20,19,18- -trinor-PGF2ú A három in vitro teszt aktivitásainak összehasonlításából az az eredmény látható, hogy az alkalmazott állatfajoktól függetlenül, jelentős növekedést lehet észlelni a miometriumra gyakorolt 15 hatás szelektivitásában, valamint csökkent hatás észlelhető a gasztroenterikus apparátus izmain, ami a gyomor-bélrendszeri mellékhatások, melyek a természetes prosztaglandinok adagolásakor mindig fellépnek, csökkenését jelentik. Tényleges, az uterusz- 20 /ileum és uterusz/gyomorfundus arányainak összehasonlítása azt mutatja, hogy az említett arányok sokkal kedvezőbbek, ha 13,14-dehidro-analógokaí alkalmazunk. 75 Vegyület Uterusz/ /ileum Uterusz/ 1 gyomorfundus PGF2Q! 1 1 30 17- ciklohexil-20,19-18- trinor-PGF2a 5,4 1,7 13,14-dehidro-17--ciklohexil-20,19-18-trinor-PGF2a 91 8 35 A 13,14-dehidro-vegyületek miometriumra és a reproduktív apparátusra gyakorolt hatásának szelek- 40 tivitása szintén bizonyított a luteolitikus aktivitás jelentős növekedésével vemhes patkányokon, a vemhesség 9.-10. napján. Ténylegesen, ha a PGF2a luteolitikus aktivitását konvencionálisán 1 értéknek adjuk meg, akkor a 17-ciklohexil- 45 -20,19,18-trinor-PGF2<* luteolitikus aktivitására 30 érték, és a 13,14-dehidro-l 7-ciklohexil-20,19,18- -trinor-PGF2a luteolitikus aktivitására 200 érték adódik. Ezenkívül, az I általános képletű vegyületeket, például a 13,14-dehidro-17-ciklohexil- 50 -20,19,18-trinor-PGF2a4, ha patkány-uteruszon PGF2a-val teszteljük, a PGF2a-t kifejezetten és szelektív képes antagonizálni. Az I általános képletű 9-oxo-származékok mint antiszekreciós szerek, (PGE analógok), ha PGE2 -vei H. Shay és munka- 55 társai: Gastroenter, 26, 906 (1954) módszere szerint hasonlítjuk össze, 2—4-szer aktívabbak, mint a PGEj. Ezen túlmenően, az I általános képletű 9-oxo- vegyület ek antiszekréciós aktivitása, melyben a 60 16-helyzetű szénatomon egy rövidszénláncú alkilcsoport, különösen met il cső port van jelen, az aktivitást további kétszeresre növeli, ha az alkücsoport lóS-alldl-csoport, és négyszeresre növeli, ha az alkilcsoport 16 R-alkil-csoport. 65 1 1 1 0,60 3,23 1,86 0,17 15,7 1,96 Az I általános képletű vegyületek orálisan, renterálisan vagy intravénás vagy uteruszon belüli (extraamniótikus vagy intraamniótikus) módon, rektális kúppal vagy inhalációval adagolhatok. Például a vegyületek steril, izotóniás sóoldat intravénás infúziójával, percenként 0,01-10 /xg/kg, előnyösen 0,05-1 íig/kg emlős-testsúly sebességgel adagolhatok. A találmány tárgya továbbá gyógyászati készítmény előállítása, mely az I általános képletű vegyieteket gyógyászatiig elfogadható hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal tartalmazza. A készítmény a szokásos módon, és például tabletta, kapszula, pirula, szuppozitórium vagy katéter, vagy folyadék formájában, például oldatban, szuszpenzióban, vagy emulzióban állítható elő. Hordozóanyagként vagy hígítóanyagként szolgáló anyagok például a víz, zselatin, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, benzil-alkohol és a koleszterin. 1. példa 0,48 g 80%-os nátrium-hidrid (ásványolajos diszperzió) és 12 ml vízmentes dimetil-szulfoxid szuszpenzióját nitrogénatmoszférában, keverés közben, 60 °C hőmérsékleten a hidrogénfejlődés megszűnéséig melegítjük (mintegy 3 óra). A metil-szulfinil-karbanion, CH3SOCH2<->, elegyét 5-8 °C hőmérsékletre lehűtjük, és 3,42 g kristályos trifenil-(4- -karbo xi-b util)-foszfónium-bro midot adunk hozzá, majd a keverést addig folytatjuk, míg a vegyület (-) teljesen fel nem oldódik. Az ilid, (C6H5)3 —P—CH —(CH2 )3 —CO^_ * sötét narancsvörös oldatát ezután 8 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban oldott 0,6 g 5/?-(2’-bróm-3 ’S-hidroxi-5 ’-ciklohexil-pent-1 ’-transz - -1 ’-enil)- 2a,4a-dihidroxi-ciklopentán-la-etanál^y-laktol-3’,4bisz(tetrahidropiranil)-éterrel kezeljük. A reakcióelegyet egy éjjelen át nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml vízzel hígítjuk és a trifenil-foszfoxíd eltávolítására az alkálikus fázist ismételten éténél extraháljuk. Az éteres extraktumot egyesítjük, 0,5 n nátrium-hidroxiddal mossuk és ezután elöntjük. Az alkálikus mosóoldatokat az eredeti alkálikus fázissal egyesítjük, 4,8 pH-ra megsavanyítjuk, majd többször etil-éter és pentán (1:1) elegyével extraháljuk Az egyesített szerves extraktumokat telített ammónium-szulfát-oídattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A bepárlással 0,55 g 9a,lla,15S-trihidroxi-18,19 ,20-trinor-l 7 -ciklohexil-proszt-5 -cisz-8
